Download
drugs used for parkinson s disease n.
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Drugs Used for Parkinson’s Disease PowerPoint Presentation
Download Presentation
Drugs Used for Parkinson’s Disease

Drugs Used for Parkinson’s Disease

748 Views Download Presentation
Download Presentation

Drugs Used for Parkinson’s Disease

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. Parkinson’s Disease Drugs Used for Parkinson’s Disease ผศ. ดร. ธวัช แต้โสตถิกุล ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

  2. Parkinson’s Disease • was described in 1817 by Dr. James Parkinson • Paralysis agitans or Shaking palsy

  3. 4-Major Symptoms of Parkinson’s Disease • Tremor • Rigidity • Bradykinesia • Postural instability

  4. Other Symptoms • Depression • Emotional changes • Difficulty in swallowing and chewing • Speech changes • Urinary problems or constipation • Skin problems • Sleep problems

  5. Etiology • Idiopathic (no genetic link) • Known causes • Age (50-60+) • Cerebral atherosclerosis • Virus encephalitis • CO poisoning • Manganese poisoning • Drug-induced (flunarizine, cinnarizine, etc.)

  6. MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine) • by-product of street synthesis of meperidine like drug • non-toxic • convert to toxic metabolite by MAO-B: MPP+ (selectivity destroy DA cells)

  7. Cognition, social activity, motivational behavior Extrapyramidal movement Hormone secretion Emesis Dopamine pathways

  8. ACh Dopamine GABA Output to muscle Extrapyramidal tract Corpus striatum Pathway via thalamus - Cortex + - Spinal cord Substantia nigra

  9. Parkinson’s Disease Corpus striatum Pathway via thalamus - Cortex + ACh Dopamine GABA - Spinal cord Substantia nigra Parkinson’s disease

  10. Goal of Treatment • Alleviate symptoms • Prevent or limit complications • Slow progression of the disease

  11. Normal subjects ACh Dopamine Parkinson’s disease ACh Dopamine

  12. ACh Dopamine Treatment Levodopa Amantidine Bromocriptine Deprenyl

  13. Anticholinergic drugs ACh Dopamine Treatment

  14. Decarboxylase Levodopa Dopamine Levodopa • เป็น precursorสำหรับการสังเคราะห์dopamine (DA ไม่สามารถผ่านเข้าสมอง)

  15. 100% 30% 1-3% Levodopa dose 70% 27-29% เนื้อเยื่อนอกสมอง ทางเดินอาหาร Levodopa • Distribution

  16. Levodopa • Pharmacokinetics • Absorption from small intestine: rapid • Factors influence absorption • Gastric emptying time • pH and enzymes • Proteins - delay absorption • Metabolism • Decarboxylation • Oxidation by MAO and COMT

  17. Levodopa • No effect on muscle tone and movement in normal subjects • Parkinson’s disease: bradykinesia and rigidity >> tremor • CVS effects (stimulation of DA, a, b receptors) • tachycardia, cardiac arrhythmias, postural hypotension • DA (prolactin-inhibitory hormone) --> inhibit prolactin release from pituitary

  18. Levodopa • Adverse reactions • Emesis (stimulation of CTZ) • CVS side effects • Abnormal involuntary movements (dyskinesia): twitching, nodding, jerking • long-term use of high dose • Treatment: lower the dose or use DA antagonists …………???????

  19. Levodopa • Adverse reactions • Wearing-off effect • ฤทธิ์ของยาจะสั้นลงเรื่อยๆ ในกรณีที่ใช้ยาในระยะยาว • On-off phenomenon • sudden, unpredictable changes in movement, from normal to parkinsonian movement • indicate: disease is progressing or patient’s response to the drug is changing

  20. Levodopa • Adverse reactions การแก้ไขปัญหาon-off phenomenon • Drug holiday • ให้ยาขนาดต่ำแต่ให้บ่อยครั้งขึ้นหรือใช้ร่วมDA agonists • ลดอาหารประเภทheight-proteins • ใช้controlled-release formulation

  21. Levodopa • Adverse reactions • Psychiatric and behavioral toxicity: • nightmare, psychotic state, hallucinations, confusion

  22. Levodopa • Drug Interactions • Vitamin B6 (pyridoxine): • co-factor for decarboxylase enzyme • decrease DA level in the CNS • Antipsychotic drugs: • DA antagonists • do not for counteract emesis

  23. Levodopa • Drug Interactions • MAOIs: • inhibit DA metabolism • stop MAOIs at least 2 weeks • Anticholinergic drugs • interfere absorption

  24. Peripheral Decarboxylase Inhibitors (PDI) • Carbidopa • Benzerazide • Sinemet Levodopa + Carbidopa

  25. 100% 60% 10% Levodopa dose 40% 50% เนื้อเยื่อนอกสมอง ทางเดินอาหาร Levodopa + Carbidopa

  26. Advantages of PDIs in Combination with Levodopa • ลดขนาดของ levodopa • ลดฤทธิ์ข้างเคียงด้าน periphery • เพิ่มขนาดของ levodopa ได้เร็ว • ไม่มี interaction กับ B6 • ผลในการรักษาแน่นอนกว่า (less variability) • ประสิทธิภาพในการรักษาสูง (enhance efficacy)

  27. PDIs no effect on • Hypotension • Abnormal involuntary movements • Behavioral toxicity

  28. Amantadine • Antiviral drug • Increase DA release • Efficacy: • Levodopa>Amantadine>anticholinergics • decrease within 6-8 weeks • Livedo reticularis (local release of catecholamines)

  29. Bromocriptine (PARLODEL) • Ergot alkaloid (derivative of LSD) • Potent DA agonist (D2) • ฤทธิ์ยาไม่ขึ้นกับpresynaptic neurons • More selective than levodopa • Longer duration • มีneuroprotective effects ?? • Combination with levodopa for -- reduce abnormal involuntary movements and on-off phenomenon • First-dose phenomenon: sudden CV-collapse • Other use: hyperprolactinemia

  30. Pergolide (CELANCE) • Ergot derivativesคล้ายbromocriptine • More effective than bromocriptine

  31. Pramipexole (Mirapex)Ropinirole (ReQuip) • Non-ergot drugs • Selective D2-R agonists • Monotherapy for early PD, combined with lododopa/carbidopa in latter stages of PD (reduce the problems of “wear-off” and “on/off”) • Side effects: similar to the other DA agonists • Pramipexole is now the most frequently prescribed DA agonist for PD

  32. Monoamine Oxidase Enzymes (MAO) • MAO-A: • inactivate NE, 5-HT, DA and tyramine • MAO-B: • inactivate DA and tyramine • is predominant form in the striatum Catechol-O-Methyltransferase

  33. Selegiline (Deprenyl) • Selective MAO-B inhibitor • Low efficacyแต่สามารถเสริมฤทธิ์กับ levodopa ได้มาก • ใช้ได้ดีในระยะสั้น (young pt. or mild parkinsonism-- delay disease progression) • ใช้ป้องกัน (?) • ไม่ทำให้เกิด cheese reactions

  34. Dopamine Dopamine Levodopa Levodopa DC DC COMT COMT 3-O-Methyldopa 3-O-Methyldopa Competitive กับ levodopa ในการผ่าน intestinal mucosa และ blood brain barrier Tolcapone (Tasmar)Entacapone (Comtan) • inhibitors of COMT (inhibit conversion of levodopa to 3-O-methyldopa in gut and liver) • ----> a twofold increase in oral bioavailability and half-life of levodopa ---> increase efficacy and reduced dose

  35. Tolcapone (Tasmar)Entacapone (Comtan) • Tolcarponeมีทั้งcentralและperipheral effectsแต่ entacaponeมีเฉพาะperipheral • Side effectsต่ำ ผู้ป่วยทนต่อยาได้ • นิยมใช้ entacaponeเนื่องจากเสี่ยงต่อการเกิดhepatotoxicityน้อยกว่าtolcapone

  36. Anticholinergic Drugs • Benztropine (COGENTIN) • Biperiden (AKINETON) • Trihexyphenidyl (ARTANE) • Diphenhydramine (antihistamine) Block the action on striatal cholinergic interneurones Tremor >> rigidity, posture disturbance

  37. Drugs Therapy of Acute Muscle Spasms • Spasticity stiffness or tightness of the muscles and may interfere with gait, movement, and speech. condition in which certain muscles are continuously contracted.

  38. สาเหตุ • เกิดจากความผิดปกติในบางส่วนของสมองหรือ spinal cord ที่ควบคุม voluntary movement • มักเกิดร่วมกับการเกิด spinal cord injury, multiple sclerosis, cerebral palsy, anoxic brain damage, brain trauma, severe head injury, some metabolic diseases เช่น adrenoleukodystrophy และ phenylketonuria

  39. สาเหตุ • กลไกการเกิดอธิบายได้จาก stretch reflex arc ที่ไวกว่าปกติร่วมกับการเกิด upper motor neuron lesion ที่ส่งผลให้เกิด hyperexcitability ของ alpha motorneuron ใน spinal cord • ยาที่ใช้รักษา อาจเป็นยาที่มีผลต่อ • ลดภาวะhyperactive stretch reflex arcโดยลด excitatoryหรือ เพิ่มinhibitory synapse • excitation-contraction couplingของกล้ามเนื้อโดยตรง

  40. Drugs Therapy of Acute Muscle Spasms Mephenesin, Methocarbamol Orphenadrine*, Cyclobenzaprine* * Anticholinergic drugs • Inhibit polysynaptic excitation of motor neurons in spinal cord Diazepam • Act on GABA synapsesทั้งในสมองและspinal cord

  41. Baclofen • Site of action: สมองและ spinal cord • Structure relate with GABA (GABAB agonist) • Depress mono- and polysynaptic transmission at spinal cord • Excretion: unchanged form in urine • Side effects: drowsiness, insomnia, dizziness, confusion • Drug withdraw: hallucination, anxiety, tachycardia

  42. Dantrolene • Site of action: skeletal muscle • Direct action on excitation-contraction coupling (decrease Ca2+ released fromsarcoplasmic reticulum) • Oral absorption: poor • Biotransformation: metabolized • Side effects: • Hepatotoxicity • CNS effects - euphoria, headache, dizziness, weakness

  43. The