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缺血 - 再灌注损伤. ischemia-reperfusion injury. 缺血 - 再灌注损伤的概念. 多数情况下,血液再灌注可使缺血的组织器官功能得到恢复,损伤的结构得到修复,患者病情好转康复;但某些情况下,血液再灌注不仅不能使缺血的组织器官功能恢复,反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤,甚至发生不可逆性损伤 , 尤其是长时间缺血时,这种现象称为缺血 - 再灌注损伤。. 组织器官缺血后恢复血液供应. 休克时微循环的疏通、冠状动脉痉挛的缓解. 新医疗技术的应用. 经皮腔内冠脉血管成形术、溶栓疗法. 体外循环下心脏手术. 心脏骤停后心、肺复苏.
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缺血-再灌注损伤 ischemia-reperfusion injury
缺血-再灌注损伤的概念 多数情况下,血液再灌注可使缺血的组织器官功能得到恢复,损伤的结构得到修复,患者病情好转康复;但某些情况下,血液再灌注不仅不能使缺血的组织器官功能恢复,反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤,甚至发生不可逆性损伤,尤其是长时间缺血时,这种现象称为缺血-再灌注损伤。
组织器官缺血后恢复血液供应 休克时微循环的疏通、冠状动脉痉挛的缓解 • 新医疗技术的应用 经皮腔内冠脉血管成形术、溶栓疗法 • 体外循环下心脏手术 • 心脏骤停后心、肺复苏 • 其他:器官移植 第一章 原因和影响因素 1.原因
对氧需求程度 • 再灌注状态 • 再灌注的速度 • 再灌注液的成分 2.影响因素 • 缺血时间的长短 • 侧支循环的形成情况
3.实验研究表明 • 钙反常 • 氧反常 • pH反常
第二章 IRI发生的分子机制 • 自由基生成增多 • 细胞内钙超载 • 中性粒细胞活化
1.自由基 • 概念与特性 是指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。其特性为寿命短,化学性质异常活泼,氧化能力强。
分类 • 氧自由基 • 氮自由基 • 脂性自由基 • 其他:氯自由基、甲基自由基
OFR (O2、OH•) ROS Free radical ROS . Non free radical ROS H2O2、 1O2 氧自由基 由氧形成的自由基,称为氧自由基。 ▲活性氧的概念 由氧形成、并在分子组成上含有氧的一类化学性质异常活泼的物质总称。包括氧自由基和非自由基的过氧化氢(H2O2)和单线态氧(1O2) 。
由氮形成,并在分子组成上含有氮的一类化学性质非常由氮形成,并在分子组成上含有氮的一类化学性质非常 活泼的物质,也称活性氮(RNS)。 一氧化氮自由基(NO•) 过氧亚硝基阴离子(ONOO),硝酰基阴离子(NO2 ) RNS 是指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。 烷自由基(L•) 烷氧自由基(LO•) 烷过氧自由基(LOO•) 脂性自由基 氮自由基 脂性自由基
e ˉ · O2 O2 • 氧自由基的产生 2e O2 H2O2 2H+ 4e O2 2H2O 4H+ 3e O2 OH· + H2O 3H+ • 自由基的代谢
· O2 Fe2+ + H2O2 O2 + OH• + OH+ 自然氧化 酶氧化 毒物 电离辐射 · O2 OH•的生成 的生成 ▲ · ▲ O2 e- O2 线粒体 均裂 H2O OH• + H• ; H2O H+ + OH‒ 异裂
酶性清除剂 SOD 2O2 + 2H+ H2O2 + O2 超氧化物岐化酶(SOD) ▲ CAT 2H2O2 2H2O + O2 过氧化氢酶(CAT) ▲ GSH-Px H2O2 + 2GSH 2H2O + O2 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px) ▲ • 非酶性清除剂 - . 维生素-E、-A、-C;半胱氨酸;谷胱甘肽;白蛋白;别嘌呤醇; 铜蓝蛋白 • 自由基的清除
内皮细胞中黄嘌呤氧化酶形成增加 缺血 ATP↓ Ca2+超载 Ca2+依赖性蛋白酶↑ • 自由基增加的分子机制
中性粒细胞呼吸爆发 IRI使补体和内皮细胞激活,产生C3a、白三烯等趋化因子,吸引并激活中性粒细胞,使之摄取大量分子氧,通过呼吸爆发产生氧自由基。
95%O2 细胞色素C氧化酶 O2 H2O 【正常】 4e- Ca2+超载 95%O2 呼吸链酶活性↓ O2 H2O↓ 【再灌注】 4e- • 线粒体内单电子还原增加 2%O2 呼吸链酶活性↓、递电子↓ O2 OFR 【缺血】 ╳ e-
缺血缺氧 (+) CA释放↑ 单胺氧化酶 氧自由基(OFR)↑ 肾上腺素红 交感-肾上腺髓质 香草扁桃酸(正常) • 儿茶酚胺(CA)自身氧化增强
自由基异常活泼,易与脂类、蛋白质和核酸发生相互作用。自由基异常活泼,易与脂类、蛋白质和核酸发生相互作用。 • 膜脂质过氧化增强 氧自由基与膜脂的不饱和脂肪酸相互作用,进一步引起脂类的过氧化反应,这将导致膜结构和功能异常。 图 活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化 • 自由基引起IRI的作用机制
▲膜结构破坏 膜脂质过氧化增加使细胞膜不饱和状态的异常改变,这将导致膜的流动性和通透性的降低。 ▲膜蛋白功能抑制 膜脂质过氧化增加可抑制膜受体和膜离子泵,引起细胞信号转导功能障碍。 ▲线粒体功能受损 膜脂质过氧化增加导致线粒体功能抑制,ATP生成减少。
细胞内钙超载 • 蛋白质变性和酶活性降低 • DNA损伤和染色体畸变 • 其他: 介导一系列促使IRI发生的重要事件,比如:炎症因子的释放;一氧化氮 降低;促进黏附分子的表达,从而进一步增加中性粒细胞和血管内皮的 黏附作用。
Na+-Ca2+交换异常 Na+/Ca2+交换蛋白 ▲ Na+/H+交换蛋白 ▲ 蛋白激酶 C (PKC) ▲ 2.钙超载 • 概念 是指由各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。 • IRI引起钙超载的发生机制
细胞膜通透性增加 在缺血-再灌注过程中,细胞膜的完整性和通透性均受到破坏。这些损伤不仅发生于肌浆网,而且也发生于线粒体、溶酶体和其他膜性结构。因此, Ca2+通过损伤的细胞膜顺离子浓度梯度流入细胞质内。 • 线粒体损伤 • 儿茶酚胺增多
促进氧自由基生成 • 加重酸中毒 • 破坏细胞膜 • 线粒体功能障碍 • 激活其他酶的活性(蛋白酶、核酸酶) • 钙超载引起IRI的分子机制
3.中性粒细胞活化 目前发现,由中性粒细胞活化介导的毛细血管损伤和功能异常在缺血再灌注损伤中发挥了重要作用。
炎症因子或趋化因子的增加 活化的中性粒细胞黏附于内皮细胞或血细胞表面并趋于边缘化,然后发生聚集并释放炎症因子,如:TXA2,白三烯和前列腺素等等,从而进一步增加血管内皮细胞的通透性。 • 细胞黏附分子的增加 活化的中性粒细胞能够有效地诱导细胞黏附分子的表达增加,其包括选择素、整合素( CD11/CD18)和免疫球蛋白( ICAM-1, VCAM-1)。 • IRI引起中性粒细胞累积
微血管损伤 微血管内血液流变学改变 — 无复流现象 是指解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流灌注的反常现象。 • 炎症反应失控 • 机械阻塞作用 • 白细胞介导IRI的分子机制
第三章 IRI的机体功能和代谢变化 • 心肌IRI的变化 • 脑IRI的变化 • 其他脏器IRI的变化
心肌顿抑 缺血心肌在恢复血液灌注后一段时间内出现可逆性收缩功能异常降低的现象,称之为心肌顿抑。 ▲是IRI的一种表现形式,即可逆性的心肌收缩功能的降低 ▲其机制与氧自由基的产生与钙负荷增加有关 1.心肌IRI的变化 心肌IRI主要包括心律失常、心肌发生可逆性收缩功能的异常改变以及心肌细胞结构与代谢的异常变化。 • 心肌舒缩功能降低
主要体现在室性心动过速和心室颤动。 • 发生再灌注性心率失常的条件 ▲再灌注前缺血时间的长短 ▲缺血的程度 ▲再灌注区必须存在功能上可以恢复的心肌细胞 ▲再灌注血液的速度 • 再灌注性心率失常的发生机制 ▲ORF和钙超载 ▲钠和钾的内环境稳定 ▲再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性 • 再灌注性心率失常
ATP和磷酸肌酸的生成降低 • 线粒体功能障碍 • 细胞膜结构的破坏 • 线粒体肿胀、嵴断裂和溶解 • 肌丝断裂和收缩带出现 • 心肌能量代谢的变化 • 心肌超微结构的改变
脂质过氧化反应的增加 在缺血再灌注损伤过程中,由于脑磷脂的降解增多,导致游离脂肪酸即花生四烯酸和硬脂酸生成增多,并进一步通过脂质过氧化反应产生氧自由基和脂质过氧化。 2.脑IRI的变化 脑IRI主要包括脑细胞水肿和坏死,从而进一步引起颅内高压,出现呕吐和昏迷等症状。 • 脑能量代谢的变化
兴奋性氨基酸降低 ▲谷氨酸 ▲天冬氨酸 • 抑制性氨基酸增加 ▲丙氨酸 ▲-氨基丁酸氨酸 ▲牛磺酸 ▲甘氨酸 • 脑水肿 • 脑细胞坏死 • 脑氨基酸代谢变化 • 脑组织学变化
3.其他器官IRI的变化 IRI除了发生在心脏和脑外,也可发生于其他脏器,比如肝脏和肾脏等。另外,这种现象也可见于一些临床疾病的发生中,如:外伤,低血容量性和内毒素性休克以及器官移植等。
第四章 IRI防治的病理生理学基础 • 控制再灌注条件 • 清除自由基 • 减轻钙超载 • 改善缺血组织代谢
低压 • 低流速 • 低温 • 低pH • 低钠和低钾 1.控制再灌注条件 • 尽早恢复血流,缩短缺血时间 • 控制再灌注条件
酶性清除剂 • 非酶性清除剂 • 钙拮抗剂 • 钙通道阻滞剂 • 补充能量 • 细胞保护剂的应用 2.清除自由基 3.减轻钙超载 4.改善能量代谢
缺血预适应 是短期缺血应激使机体组织对随后更长时间缺血-再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性机制。