ד"ר נעמי לוין-יינה המכון לנפרולוגיה ויתר לחץ דם מרכז רפואי שיבא, תל השומר

1. אנמיה, דלקת ומה שביניהם... ד"ר נעמי לוין-יינה המכון לנפרולוגיה ויתר לחץ דם מרכז רפואי שיבא, תל השומר

2. מחלת כליה כרונית שכיחה ברחבי העולם ומספר החולים ממשיך לעלות • חוזים כי ב-2010 יהיו בארה"ב מעל 2 מליון חולים עם מחלת כליה כרונית ומעל חצי מליון חולים עם אי ספיקת כליות סופנית

3. אנמיה מתפתחת במהלך מחלת כליה כרונית • שכיחות האנמיה וחומרתה עולות ככל שהתפקוד הכלייתי יורד

4. European Best Practice נשים – Hb<11.5g/dl בכל גיל גברים – Hb<13.5g/dl מתחת גיל 70 Hb<12g/dl מעל גיל 70 NKF נשים – Hb<12g/dl גברים – Hb<13.5g/dl הגדרות אנמיה

5. גורמים לאנמיה במחלת כליה כרונית • סיבה ראשונית – • ירידה בייצור אריתרופואטין ע"י הכליות הכושלות • סיבות משניות – • חסר ברזל • דימומים (GI) • אובדם דם כרוני בדיאליזות • בדיקות דם מרובות • ציטוקינים דלקתיים • אינטרלאוקינים • TNF • קיצור הישרדות כדוריות דם אדומות • חסרים תזונתיים • ברזל, FA, 12B • המוליזה • תרופות הפוגעות באריתרופואזיס • מטפורמין, פיברטים, מעכבי האנזים המהפך

6. השפעות האנמיה • סמפטומים • עייפות, חולשה, סחרחורת, קוצר נשימה • סיבוכים לבביים • LVH ואי ספיקת לב • ירידה קוגניטיבית • ירידה באיכות החיים הדרדרות מהירה יותר של המחלה הכלייתית היפוקסיה -> גירוי RAAS -> וזוקונסטריקציה כלייתית -> החמרת פרוטאינוריה -> הדרדרות תפקוד כלייתי

7. השפעות תיקון האנמיה • שיפור תפקוד לבבי • שיפור יכולת מאמצים • שיפור אנרגיות • שיפור איכות חיים • שיפור תפקוד מיני • שיפור קוגניטיבי • התייצבות תפקוד כלייתי • ירידה באשפוזים • ירידה בתמותה

8. ערכי מטרה של המוגלובין • הזהרת FDA בעקבות CHOIR,CREATE • טיפול בתכשירי ESAs עלול להגביר תמותה ותחלואה קרדיווסקולרית עם תיקון ההמוגלובין לערכים >12g/dl • יש לטפל בתכשירי ESAs כדי לשמור על טווח המוגלובין של 10-12g/dl, על מנת להמנע מסיכון מוגבר זה • NKF 2007 • גבול תחתון של המוגלובין – 11g/dl • טווח המוגלובין – 11-12g/dl • בחולים המטופלים בתכשירי ESAs יש לשמור על המוגלובין ≤13g/dl

9. תאור מקרה • חולה בת 60 המטופלת בהמודיאליזה מזה כ-5 שנים • הסטוריה רפואית של יל"ד, אוסטאוארטריטיס המטופל בתכשירים אנטי-דלקתיים • המוגלובין 10.2g/dl • מטופלת ב-30,000 יחידות ESAלשבוע

10. סטורצית ברזל – 15% • ברזל בסרום – 41.8µg/dl • טרנספרין - 235µg/dl • פריטין בסרום – 915ng/ml כיצד נטפל באנמיה של החולה?

11. חוסר תגובתיות ל-ESAs • מצב בו קיימת עליה משמעותית במינון ה-ESA הדרוש כדי לשמור על רמת המוגלובין בטווח הרצוי • ירידה משמעותית ברמת ההמוגלובין תחת המינון הקבוע של ה-ESA • כשלון להגיע להמוגלובין מעל 11g/dl למרות מינון ESA שווה ערך ל->500u/Kg/week

12. חוסר תגובתיות ל-ESAs • כ-25% מחולי הדיאליזה עמידים יחסית לטיפול ב-ESAs וזקוקים למינונים גבוהים מאד בכדי להגיע להמוגלובין מעל 11g/dl • כ-5-10% מחולי הדיאליזה אינם מגיבים כלל לטיפול ב-ESAs במינונים מקסימליים

13. הזהרת FDA בחולים עם חוסר תגובתיות ל-ESAs חוסר תגובתיות לטיפול ב-ESAs בחולים אנמיים עם מחלת כליה כרונית מהווה גורם סיכון לארועים קרדיווסקולריים ותמותה, לעומת חולים אחרים

14. סיבות לחוסר תגובתיות ל-ESAs

16. משק הברזל בגוף • ברזל הוא האלמנט ה-4 בשכיחותו על פני כדור הארץ ומתכת המעבר השכיחה ביותר בגוף האדם • הברזל חיוני לגדילה ולהישרדות בכל היצורים החיים, בשל תכונתו לקבל או לתרום אלקטרונים, החיונית לראקציות ביוכימיות רבות • הברזל דרוש לפעילותם של אנזימים קטליטיים וחלבונים וחיוני ליצירת DNA, טרנספורט חמצן להמוגלובין, טרנספורט אלקטרונים, נשימה תאית, זרחון אוקסידטיבי ועוד מסלולים ביוכימיים רבים

17. הברזל אינו מסיס בתנאים הקיימים מחוץ לתאים ובנוזלי הגוף, וקשור לנשאים חלבוניים • עודף של ברזל חופשי טוקסי לתאים בשל יכולתו ליצור רדיקלים חופשיים • היצורים החיים פיתחו מנגנונים מתוחכמים לשמור על רמות תקינות של ברזל בתאים ובשאר מדורי הגוף • העדר מנגנוני הפרשה פיזיולוגיים, מצריך ששמירת מאזן הברזל תווסת ע"י ספיגת הברזל מהמעי ומיחזור הברזל מתוך כדוריות דם אדומות הרוסות

18. מחזור ברזל אנדוגני גדול ממחזור הברזל האקסוגני

20. יותר מדי ברזל = נזק לתאים ולרקמות מעט מדי ברזל = הפרעה לתפקוד התאים ואנמיה למרות תנועת ברזל גדולה בתוך מדור הפלסמה, רמתו נשמרת ברמה קבועה יחסית של 10-30µM רמות מעל 30 לאורך זמן גורמות לשקיעת הברזל ברקמות ואיברים, עם יצירת רדיקלים חמצניים ונזק מעקה חמצונית רמות מתחת ל-10 לאורך זמן גורמות לאנמיה, עם היפוקסיה רקמתית והפרעה לתפקודים התאיים

21. מנגנוני קליטת ברזל בתאים אנדוציטוזיס אריתרוציטים לפירוק במאקרופגים לצורך מיחזור הברזל תעלת קטיונים דיוולנטיים באנטרוציטים הפטוציטים ותאי אפיתל במעי דק ותרסריון

22. Ferroportin • חלבון טרנס-ממברנלי בעל 12 יחידות • הנשא היחיד הידוע המוציא ברזל מן התאים בבעלי חוליות • קיים בכל הרקמות ומוציא את הברזל מאריתרוציטים, מאקרופגים בכבד ובטחול, בתרסריון ומעי דק ובשיליה

23. Hepcidin • פפטיד קטיוני קטן, עשיר בציסטאין הפועל כרגולטור שלילי של מטבוליזם הברזל בגוף • מבוטא בעיקר בכבד, אולם קיים גם ביטוי נמוך בכליות, לב, שרירי שלד ומוח • הפסידין נקשר ל-ferroportin התאי וגורם לאינטרנליזציה שלו ופירוקו

25. הפסידין נמוך הפסידין גבוה

27. רגולצית הפרשת הפסידין

28. מחלות עם הפרעות ברגולצית הפסידין

29. הפסידין גבוה במצבי דלקת, מיילומה ובמחלת כליות כרונית CRP = CRP>10mg/dl MM = multiple myeloma ACKD/PCKD = adult/pediatric noninflammatory CKD IDA = iron deficiency anemia

30. אנמיה של מחלה כרונית

31. מחזור ברזל אנדוגני נחסם במצבי דלקת/עלית הפסידין

32. סטורצית ברזל – 15% • ברזל בסרום – 41.8µg/dl • טרנספרין - 235µg/dl • פריטין בסרום – 915ng/ml

34. שינויים במאזן הברזל בחולי דיאליזה

35. אובדן ברזל בחולי דיאליזה • חולי דיאליזה מאבדים בכל טיפול המודיאליזה 10-20 מ"ל דם • מאבדים כ-1.5-3 ליטרים של דם בשנה • מוביל לאובדן של כ-2 גרם ברזל מדי שנה

36. דלקת במחלת כליה כרונית • בחולים עם מחלת כליה כרונית קיים מצב של דלקת כרונית – • שכיחות גבוהה של זהומים • טוקסינים אורמיים • עליה בציטוקינים פרו-דלקתיים • טרשת מפושטת • פקטורים פרו-דלקתיים הקשורים לדיאליזה – • אנדוטוקסינים בדיאליזאט שאינו ultrapure • סלילי דיאליזה שאינם ביוקומפטביליים • זהומים באקססים/צנטרים • ירידה בסילוק מדיאטורים דלקתיים ע"י הכליות • זמן מחצית חיים מוארך של ציטוקינים דלקתיים (CRP, 6-IL) • פגיעה בתפקוד האנדותל • טרשת מואצת • סיבוכים קרדיווסקולריים

37. הפסידין במחלת כליה כרונית • בחולים עם מחלת כליה כרונית ואנמיה מוצאים רמות מוגברות של הפסידין • אנמיה והיפוקסיה משפעלים HIF, המשפעל את גן ההפסידין • ההפסידין נותר ברמות גבוהות – • ירידה בהפרשתו בשתן • דלקת כרונית • שפעול הפסידין ע"י הדיאליזה עצמה • חוסר פינוי הפסידין בדיאליזה ירידה בזמינות הברזל לאריתרופואזיס

38. MIA syndrome malnutrition-inflammation-atherosclerosis syndrome • תת תזונה מתפתחת בכ-75% מהחולים עם מחלת כליה סופנית • ירידת משקל גוף • דלדול מאגרי האנרגיה • דלדול רקמת השומן • אובדן חלבונים וירידה במסת השרירים • ירידת אלבומין ופרה-אלבומין • ירידת טרנספרין • מצב זה נובע בחלקו מדלקת כרונית משנית להצטברות הציטוקינים הפרו-דלקתיים • מגבירים קטבוליזם חלבוני שריר • מגבירים ייצור כבדי של חלבוני דלקת • מדכאים ייצור אלבומין • הדלקת הכרונית מובילה להתפתחות טרשת מואצת, LVH ואי ספיקת לב

39. ייצור כדוריות אדומות דורש ברזל ואריתרופואטין

40. חסר ברזל בחולים עם מחלת כליה כרונית • הקריטריונים לקביעת חסר ברזל שונים בחולי דיאליזה לעומת האוכלוסיה עם תפקוד כלייתי תקין • קיימים 3 סוגים של חסר ברזל בחולים עם מחלת כליה כרונית – • חסר ברזל מוחלט • חסר ברזל פונקציונלי • מאגרי הברזל מלאים • הברזל אינו זמין לאריתרופואזיס • Inflammatory iron block • מצב דלקתי פעיל • חוסר תגובה לטיפול בברזל ו-ESAs הפסידין ↑

41. חסר ברזל בחולים עם מחלת כליה כרונית

42. חסר ברזל בחולים עם מחלת כליה כרונית

43. רמות פריטין של 200-800 משקפות קיום דלקת

44. כיצד נטפל בחולים עם אנמיה ודלקת??

45. חולים עם המוגלובין נמוך מקבלים מינונים גבוהים יותר של אריתרופואטין

46. טיפול בחוסר תגובתיות לאריתרופואטין הוביל לעליה במינונים ועלית המוגלובין ממוצע

47. הקשר בין מינון ESAs לתמותה

48. מומלץ לטפל במינוני אריתרופואטין נמוכים יותר • בחולים עם חוסר תגובתיות ל-ESA, יש לטפל במינון הנמוך ביותר השומר על רמות ההמוגלובין שאינו מצריך מתן עירויי דם • מומלץ להפחית מינון חודשי של אריתרופואטין לפחות מ-400,000 יחידות • יש להפחית מינון ESA ב-50% בחולים עם המוגלובין מעל 13g/dl

49. התחלת טיפול באריתרופואטין • מומלץ להתחיל ESA במינון המבוסס על משקל הגוף – • Epoetin alfa - 50-100 U/Kg X 2/week IV/SC • Darbepoetin - 0.45mcg/Kg X 1/week IV/SC • יש לנטר המוגלובין כל שבוע לאחר התחלת הטיפול, עד להתייצבות ההמוגלובין • לאחר התייצבות ההמוגלובין יש לנטר המוגלובין אחת לחודש • יש להמתין 4 שבועות לפני התאמת מינון, בכדי לאפשר מספיק זמן לשינוי בהמוגלובין • יש להתאים מינון אריתרופואטין עד להגעה ליעד ולפי קצב עליית ההמוגלובין • יש להעלות או להפחית מינון ב-25% • מומלץ לא לבצע הפסקות בטיפול, אלא להפחית או לרווח מינון ומתן

50. שיקולים בעת טיפול בברזל IV • יש למלא מאגרי הברזל לפני התחלת טיפול ב-ESA • יש להמנע מהתאמה בו זמנית של מינון ESA ומינון ברזל IV • יש להעריך מינון ESA לאחר ריווי מאגרי הברזל ע"י טיפול בברזל IV