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五碳糖磷酸途徑

五碳糖磷酸途徑. 王鳳英 副教授. 五碳糖磷酸途徑. (pentose phosphate pathway) 別名 HMP pathway (hexose monophosphate pathway) ； phosphogluconate pathway ； Wahrburg-Dickens pathway. 五碳糖磷酸途徑意義. (1) 合成許多反應所需之 NADPH+H+ ，如：脂肪酸及膽固醇之合成。 Glucose 6-phosphate + 12NADP+ +7H2O → 6CO2 + 12NADPH + 12H+ + H3PO4

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五碳糖磷酸途徑

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Presentation Transcript

  1. 五碳糖磷酸途徑 王鳳英 副教授

  2. 五碳糖磷酸途徑 • (pentose phosphate pathway) • 別名HMP pathway (hexose monophosphate pathway)； • phosphogluconate pathway； • Wahrburg-Dickens pathway

  3. 五碳糖磷酸途徑意義 • (1)合成許多反應所需之NADPH+H+，如：脂肪酸及膽固醇之合成。 • Glucose 6-phosphate + 12NADP+ +7H2O → 6CO2 + 12NADPH + 12H+ + H3PO4 • (2)生成核酸(嘌呤或嘧啶)合成所需之ribose 5-phosphate • glucose 6-phosphate + 2NADP+ +H2O → ribose 5-phosphate + CO2 + 2NADPH + 2H+

  4. 細胞內部位 • (1)在肝臟、脂肪組織、腎上腺皮質、甲狀腺、睪丸及乳腺中，磷酸己糖路徑非常活躍。因為骨骼肌對NADPH需求有限(脂肪酸合成)，且肌肉對於葡萄糖能量代謝的依賴，所以磷酸己糖路徑在肌肉中的活性較低。 • (2) ribose合成路徑存在於需要ribose的所有細胞中。 • (3)細胞中之細胞質內進行。

  5. 反應步驟 • (1)由二個連續的脫氫酶反應開始，由6-磷酸葡萄糖脫氫酶(glucose-6- • phosphate dehydrogenase)和6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶(6-phosphogluconatedehydrogenase) 催化。這二個反應都需要NADP+做為輔受質，以合成NADPH做為還原反應的產物。(中間反應：Lactonase) • (2) 6-磷酸葡萄糖酸(6-phosphogluconate)之脫羧基反應(decarboxylation)，形成5-磷酸核酮糖(ribulose 5-phosphate)，再被異構化為其醛糖同分異構物，5-磷酸核糖(ribose 5-phosphate)。 • (3)可經由轉酮酶(transketolase) 和轉醛醇縮酶transaldolase) 反應，再恢復為磷酸六碳糖。因此磷酸五碳糖再循環，不會耗費五碳糖，但是當重覆循環時，則產生NADPH。

  6. (4)代謝路徑中包括脫氫酶反應，因此由NADP+產生NADPH，被視為此代謝路徑的氧化反應(4)代謝路徑中包括脫氫酶反應，因此由NADP+產生NADPH，被視為此代謝路徑的氧化反應 • (5)由轉酮酶、轉醛酶及磷酸六碳糖轉化酶(hexose phosphate isomerase) 催化磷酸五碳糖形成6-磷酸葡萄糖的過程，為代謝中的非氧化反應。轉酮酶和轉醛酶反應的可逆性，使磷酸六碳糖可不經過氧化反應，直接轉化為磷酸五碳糖。因此當細胞以較快速度進行複製，而需要大量磷酸五碳糖以合成核酸時，可由此過程產生。

  7. 蠶豆症： • 與glucose 6-phosphate dehydrogenase(DHase) 缺乏有關。glucose 6-phosphate DHase是以NADP+作為輔酶，若此酵素缺乏，則NADPH製造發生困難，使得glutathione(GSH)無法還原，H2O2堆積，血紅蛋白處於高氧化狀態之氧化壓力之下，容易引起紅血球細胞膜受損破裂，出現溶血現象(hemolysis)，導致溶血性貧血，又稱為蠶豆症。

  8. 酒精在體內之代謝 • 肝臟是酒精最主要的代謝場所，當人體攝取酒精性飲 • 料之後，酒精主要是經由以下幾種酵素系統代謝： • 1. 酒精脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH) • (1)位於細胞質中。 • (2)當血液中酒精濃度較低時，酒精主要是經由此酵素的作用進行代謝。此外，此代謝速率受〔NAD＋〕影響，因此NAD＋為此反應速率之限制因子。 • (3)代謝途徑如下： • CH3CH2OH + NAD＋ → CH3CHO + NADH + H＋

  9. MEOS (micorsomal ethanol oxidizing system) • 細胞色素P450 2E1(cytochrome P450 2E1, CYP 2E1) • (1)位於內質網。 • (2)此酵素的活性會受到酒精所誘發。另外，此酵素亦參與許多藥物以及化學物質之代謝反應。 • (3)代謝途徑如下： • CH3CH2OH + NADPH + H＋ + O2 → CH3CHO + NADP＋+ 2H2O

  10. 3. 過氧化氫酶(catalase) • (1)位於過氧化小體(peroxisome)內。 • (2)此酵素主要功能是催化過氧化氫(H2O2)代謝成水(H2O)的反應。 • (3)代謝途徑如下： • CH3CH2OH + 2H2O2 → CH3CHO + 2H2O + O2

  11. 4. 黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO) • (1)存在細胞質中。 • (2)參與嘌呤(purine)代謝之反應，需要鐵、鉬作為輔因子。 • (3)代謝途徑如下： • CH3CH2OH + FAD + 2H2O + O2 → CH3CHO + FADH2 + 2H2O2

  12. 5. 乙醛脫氫酶(acetaldehyde dehydrogenase, ALDH) • (1)存在粒線體中。 • (2)負責催化乙醛代謝成乙酸的反應。 • (3)代謝途徑如下： • CH3CHO + NAD＋+ OH－ → CH3COO－ + NADH + H＋

  13. 長期攝取酒精所導致的傷害 • (1) 肝細胞中氧化還原─NADH／NAD+的比值增加酒精代謝成乙醛及醋酸的過程當中，需要NAD+當成輔酵素，轉變成NADH。 • 長期酒精攝取之下會造成肝細胞中NADH／NAD+比值增加，進而改變肝細胞中的氧化還原平衡，而使得肝細胞偏向還原狀態。此現象會對身體造成以下的影響：

  14. 脂質代謝之改變─酒精性脂肪肝 • 長期攝取酒精會促進肝臟中脂質合成以及抑制脂肪酸的代謝，進而產生肝臟中脂質堆積，而造成酒精性脂肪肝。因為NADH／NAD+的比值增加會造成三羧酸循環中脫氫酵素，如：isocitrate dehydrogenase、-ketoglutarate dehydrogenase等酵素之活性降低，造成整個循環之代謝活性降低。

  15. 酒精性脂肪肝 • 相反地，NADH／NAD+的比值增加會使acetyl CoA carboxylase活性增加，促進Acetyl CoA轉變成malonyl CoA，進而進入脂肪酸合成的生化反應。另外， NADH之增加亦會使得glycerophosphate dehydrogenase (GPDH)活性增加，促進dihydroxyacetone phosphate(DHAP)轉變成glycerol 3-phosphate(glycerol 3-P)，而 glycerol 3-P因為可以提供脂質合成所需的glycerol，其濃度升高 則會促進脂質生成。因此，長期的酒精攝取會使得脂質過度堆積於肝臟，造成酒精性脂肪肝。

  16. 乳酸及尿酸代謝異常 • ─高乳酸血症、高尿酸血症 • 因長期酒精攝取所造成的NADH增加亦會提高lactatedehydrohenase活性，促進乳酸形成，造成高乳酸血症(hyperlactic acidemia)，進而引起腎臟功能不全(kidneymalfunction)，間接影響到尿酸排泄，造成高尿酸血症(hyperuricemia)。

  17. 維生素B群代謝異常 • ─維生素B群缺乏 • 長期攝取酒精會使得體內大多數的維生素B群含量降低，尤其是B1。其作用機轉有些尚未確定，但是大多亦與身體代謝酒精的生化反應有關。

  18. 自由基之過度生成 • 由於肝臟是酒精最主要的代謝場所，因此，許多研究均針對酒精對肝臟所造成的氧化傷害進行研究。在動物實驗中，大白鼠長期投予酒精後，會增加其肝臟微粒體(microsome)中活性氧類(reactive oxygen species)自由基的生成，如： O2˙、 - H2O2以及OH˙-等。研究指出，酒精造成活性氧自由基產生的機轉之一為長期攝取酒精會使微粒體中NADPH cytochrome P450 reductase作用產生O2˙-，接著O2˙-可以經由酵素SOD代謝成H2O2，而H2O2則是會再經由Haber-Weiss reaction而產生OH˙-，其作用機轉如下圖：

  19. 在大白鼠以及狒狒的動物實驗中發現，長期攝取酒精會改變肝細胞中粒線體的微細構造與功能，而在人體實驗中也有觀察到同樣的情形。粒線體是細胞中重要的胞器之一，細胞內許多能量代謝的反應均在此胞器中進行，故粒線體有細胞能量工廠之稱。在正常有氧的狀態下，肝細胞中80%的氧是被粒線體所利用，而其中約有2%的氧會導致ROS的生成，尤其O2˙-是和H2O2。在大白鼠以及狒狒的動物實驗中發現，長期攝取酒精會改變肝細胞中粒線體的微細構造與功能，而在人體實驗中也有觀察到同樣的情形。粒線體是細胞中重要的胞器之一，細胞內許多能量代謝的反應均在此胞器中進行，故粒線體有細胞能量工廠之稱。在正常有氧的狀態下，肝細胞中80%的氧是被粒線體所利用，而其中約有2%的氧會導致ROS的生成，尤其O2˙-是和H2O2。

  20. 因此粒線體是生理上ROS產生的重要來源，而長期攝取酒精則是會使自由基H2O2和OH˙-在粒線體中的生成量增加。因此粒線體是生理上ROS產生的重要來源，而長期攝取酒精則是會使自由基H2O2和OH˙-在粒線體中的生成量增加。 • 長期攝取酒精會使粒線體中cytochrome oxidase的活性降低，而cytochrome oxidase在粒線體呼吸電子傳遞鏈中，可以使一分子的氧(O2)轉變成二分子的水(2H2O)，反應式如下： • O2 + 4H+ + 4e－ → 2H2O

  21. 因此， cytochrome oxidase的活性降低時，將使得電子流動 • 受阻，進而造成O2˙-的生成量增加。因此，酒精造成粒線 • 體中活性氧自由基生成量增加的機轉之一，有可能是酒精造成cytochrome oxidase活性降低所導致。

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