Ivan Anděl Urologické oddělení Krajské nemocnice T.Bati, a.s. ve Zlíně

1. Prevence a možnosti léčby komplikací vzniklých po medikamentózní léčbě karcinomu prostaty a benigní prostatické hyperplázie Ivan Anděl Urologické oddělení Krajské nemocnice T.Bati, a.s. ve Zlíně

2. Karcinom prostaty (KP) • Lokalizovaná forma(indikovaná ke kurativní radioterapii) • neoadjuvantnía konkomitantníléčba LHRH analogy zpravidla spolu s antiandrogeny a po skončení ozáření se užívá adjuvantní léčba bicalutamidem 150mg • Lokálně pokročilá a diseminovaná forma • mohou být podávána LHRH analoga (nahrazující oboustrannou chirurgickou orchiektomii) samostatně anebo s antiandrogeny • prevence kostních komplikací (fraktury, komprese míchy, hyperkalcemie) se užívají bisfosfonáty • po přechodu do stádia hormonálně refrakterního karcinomu je nasazena chemoterapie

3. 1. Antiandrogeny Antiandrogeny - kompetitivně inhibují efekt androgenů v cílové buňce vazbou na androgenní receptory a tím brání navázání testosteronu. Podle chemické struktury:  • Nesteroidní - bicalutamid,  flutamid, nilutamid    • Následkem je  testosteronu provázené jeho zvýšenou aromatizací, která vede ke zvýšení plazmatického estradiolu. Výsledkem je pak bolestivá gynekomastie, jež je muži velmi negativně vnímána. Zvýšený sérový testosteron částečně neguje antiandrogenní efekt a vede k ochraně erektilní funkce, která je zachována u 70-80% pacientů užívajících antiandrogeny. • Steroidní - cyproteron  acetát • Kromě blokace androg. receprotů má také účinek antigonadotropní a gestagenní (vyvolává poruchu libida i spermiogeneze)

4. 1. Antiandrogeny • Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • návaly horka po orchiektomii (medikamentózní anebo chirurgické) –nízké dávky megestrol acetátu (80 mg/den) či cyproteron acetátu (50 – 150 mg/den) • gynekomastie při terapii antiandrogeny– ještěpřed zahájením terapieprovést preventivní RTG ozáření prsních žláz dávkou 8-12 Gy • osteoporóza při androgenní blokádě– sledování kostní denzity

5. 1. Antiandrogeny • Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • hepatotoxicita antiandrogenů-nepodávat u pacientů s hepatální lézí, u ostatních sledovat jaterní testy • riziko trombembolické nemoci (TEN) při léčbě cyproteron acetátem - absolutní kontraindikace podání po prodělané TEN (i v anamnéze), u ostatních profylakticky kyselina acetylosalicylová 100mg denně • průjmy při terapii flutamidem – zaměnit za bicalutamid 50mg

6. 2. LHRH analoga LHRH analoga: buseriln, goserelin, triptorelin • Působí centrálně na úrovni přední hypofýzy tím, že stimulují sekreci luteinizačního hormonu (LH) • Kontinuální podávání způsobí dvoufázovou odpověď: • Nejprvevzroste sekrece LH a testosteronu(„flare up“ fenomén), který je následován pádem hladin obou hormonů během 2-4 týdnů a tím dosažení medikamentózní kastrace.Zhoršení stavu pacienta (zhoršení bolestí, návaly horka, mikční obtíže až močová retence, vznik míšní komprese). Vzniku těchto stavů lze zabránit současným podáním antiandrogenu.

7. 2. LHRH analoga • Nežádoucí účinky dlouhodobého podávání LHRH analog jsou stejné jako při subkapsulární orchiektomii: • návaly horka „hot flushes“ • alterace a ztráta ochlupení • ztráta libida a erekce • citlivost prsních bradavek • osteoporóza • úbytek svalové hmoty • anémie • změna profilu krevních lipidů • snížení kognitivních funkcí • Výhodou medikamentózní kastrace je, že není nevratná • Nevýhodou jsou vysoké finanční náklady

8. 2. LHRH analoga • Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • „flare up“ po nasazení LHRH analog– v úvodu, týden před zahájením aplikace LHRH analog, začít podávat cyproteron acetát v dávce 100mg 2x denně samostatně, následně zahájit aplikaci LHRH analoga a současně podávat cyproteron acetát ve stejné dávce ještě 3-4 týdny, poté je možné ho vysadit • návaly horka při dlouhodobé terapii LHRH analogem–nízké dávkycyproteron acetátu (50 – 150 mg/den)

9. 2. LHRH analoga • Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • ztráta libida a erekce– intermitentní androgenní blokáda by měla být nabídnuta mužům s aktivním sexuálním životem. Po vysazení LHRH analoga se stává muž potentní a obnovuje se libido. U těchto mužů by neměla být proto provedena chirurgická orchiektomie

10. 2. LHRH analoga • Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • osteoporóza, úbytek svalové hmoty, anémie, změna profilu krevních lipidů, snížení kognitivních funkcí– intermitentní androgenní blokáda musí být vedena dle stanoveného protokolu:kdy po vysazení terapie je sledován stav pacienta a hodnota PSA. Po jeho vystoupání nad určitou hranici se LHRH analoga aplikují a po opětovném poklesu PSA vysazují.Nežádoucí účinky mají remitující průběh a tím se zlepšuje kvalita života pacienta. Jak bylo prokázáno ve studiích, celková doba přežití se v tomto režimu nezkracuje !

11. 3. Bisfosfonáty Bisfosfonáty: • Jako prevence kostních příhod(patologické zlomeniny, kompresivní zlomeniny obratlů, radiační a operační léčba kostí, hyperkalcemie vyvolaná nádorem). • Zejména jejich injekční formy (kyselina zoledronová) jsou spojeny s rizikem stomatitidy, až osteonekrózy čelisti (zpravidla po extrakci zubu) a možným renálním postižením

12. 3. Bisfosfonáty • Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • osteonekróza čelisti– před zahájením léčby provést sanaci chrupu, během léčby upozornit stomatologa na probíhající podávání bisfosfonátů, jako doplněk léčby je vždy současně podáván vitamin D v dávce 400 IU denně a kalcium 500mg denně • selhání ledvin – před podáním vyšetřit kreatinin, jeho hodnoty je třeba sledovat i během léčby, pacient musí být při podání infuze bisfosfonátu řádně hydratován

13. Benigní prostatická hyperplázie (BPH) Klinickou manifestací BPH jsou LUTS (Low Urinary Tract Symptoms). Jejich míra se zjišťuje dotazníkem I-PSS (International Prostate Symptoms Score) • Je-li symptomové skóre nad 8 bodů a pacient obtíže shledává jako obtěžující, měla by být zahájena léčbaalfablokátorem (tamsulosin, doxazosin, alfuzosin, terazosin) • Je-li prostatavětší než 30g a(nebo) hodnota PSA větší než 1,5 ng/mlje možné podávatblokátory 5-alfa reduktázy (finasterid, dutasterid) • Kombinovaná terapiealfablokátorem a blokátorem 5-alfa reduktázysnižuje riziko progrese BPH (operace, močová retence) za cenu mírně vyšších nežádoucích účinků

14. 1. Alfablokátory Alfablokátory - působí snížením dynamického prvku obstrukce prostaty antagonizací adrenergních alfareceptorů zodpovědných za tonus hladké svaloviny v prostatě a hrdle močového měchýře. Nejčastější nežádoucí účinky: • bolesti hlavy • závratě • ortostatická hypotenze • astenie • ospalost • zduření nosních sliznic • retrográdní ejakulace

15. 1. Alfablokátory Tamsulosin • má nejnižší procento výskytu ortostatické hypotenze a měl by být proto podáván přednostně pacientům nad 70 let věku. Pacient má být upozorněn na syndrom „první dávky“, protože první 3 dny po nasazení preparátu je pravděpodobnost hypotenze nejvyšší. Pacienti užívající blokátory fosfodiesterázy 5 (Viagra, Cialis, Levitra) musí v den jejich užití alfablokátor vynechat pro nebezpečí potenciace hypotenzního účinku • nejvyšší výskyt retrográdní ejakulace ze všech léků této skupiny (10-30%), po vysvětlení je pacientem zpravidla akceptována

16. 1. Alfablokátory Tamsulosin • v retardované formě má výborný farmakokinetický profil s užíváním jednou denně a prokázaným příznivým ovlivněním nykturie • neměl by být podáván pacientům před oční operací (katarakta) anebo vysazen alespoň 2 týdny předem. Byl opakovaně popsán „syndrom plovoucí duhovky“ (Intraoperative Floppy Iris Syndrome), jenž může vést ke komplikacím oční operace

17. 1. Alfablokátory Doxazosin • má nižší výskyt retrográdní ejakulace (0,4%) • NESMÍ být podáván v monoterapii pacientům v léčbě hypertenzní choroby (je zapotřebí kombinace s diuretikem) neboť ve studii ALHAT byl při monoterapii hypertenzní choroby zaznamenán vyšší výskyt srdečního selhání

18. 1. Alfablokátory Doxazosin • pacienta je třeba upozornit na „syndrom první dávky“ • retardované formy umožňují podávání jednou denně

19. 1. Alfablokátory Alfuzosin • má nejnižší výskytretrográdní ejakulace • podává se v obvyklém dávkování 2x denně a první dávka má být vždy podána na noc

20. 2. Blokátory 5-alfa reduktázy Tyto preparáty (finasterid, dutasterid) blokují v buňkách konverzi testosteronu na aktivní dihydrotestosteron a tím zmenšují objem prostaty (o cca 20%). Nasazení finasteridu vede k erektilní dysfunkci v 8% a snížení libida v 6% (u dutasteridu 6% a 4%) . Po roce užívání se dostává výskyt nežádoucích účinků v sexuální oblasti na úroveň placeba (5 %) a je méně častý u pacientů s PSA nad 1,4 ng/ml.

21. 2. Blokátory 5-alfa reduktázy • Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • ovlivnění sexuálního života -před zahájením léčby blokátorem 5-alfareduktázyprovést vyšetření sexuálních funkcí pomocí dotazníku IIEF(International Index of Erectile Function),protože u mužů ve věkovém rozmezí 50-59 let udává sex.dysfunkci 1/3 mužů (30,1%), mezi 60-69 rokem 1/2 mužské populace (51,10%) a mezi 70-79 rokem věku jsou to již 3/4 (75,6%), navíc LUTS jsou nezávislým rizikovým faktorem sexuální dysfunkce, nezávislým na věku a komorbiditách. U pacientů s LUTS/BPH je proto její výskyt ještě vyšší než v normální populaci.IIEF umožňuje monitorovat poruchu i během léčby

22. 2. Blokátory 5-alfa reduktázy • Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: • užívání finasteridu snižuje hodnotu PSA po 6 měsících na polovinu a je prokázáno, že nesnižuje záchyt karcinomu prostaty. Studie PCPT ukazuje dokonce na možné použití v chemoprevenci KP • těhotné ženy a ženy, které mohou být potencionálně těhotné se nesmějí dotýkat rozdrcených ani rozlomených tablet přípravku z důvodu možného vstřebávání, které může mít za následek vznik abnormalit zevních pohlavních orgánů plodu mužského pohlaví

23. Děkuji za pozornost