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PROF. DR. JUAN RICARDO CORTES

PROF. DR. JUAN RICARDO CORTES. SINDROME METABOLICO RIESGO CARDIOMETABOLICO. Definición clínica del Síndrome Metabólico (SM): propuesta por el ATP III. JAMA 2001; 285: 2486-2497. Ford SE et al. JAMA 2002; 16: 356 - 59. Ford SE et al. JAMA 2002; 16: 356 - 59.

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  1. PROF. DR. JUAN RICARDO CORTES SINDROME METABOLICO RIESGO CARDIOMETABOLICO

  2. Definición clínica del Síndrome Metabólico (SM): propuesta por el ATP III JAMA 2001; 285: 2486-2497

  3. Ford SE et al. JAMA 2002; 16: 356 - 59

  4. Ford SE et al. JAMA 2002; 16: 356 - 59

  5. Síndrome Metabólico y ECA en Ptes. de 35 a 65 años de edad International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease & International Atherosclerosis Society 2003

  6. PREVALENCIA DE OBESIDAD EN ARGENTINA (década del ’90) Prevalencia Global: 25.95 % M. de Sereday, C. Gonzalez, D. Giorgini, L. de Loredo, et al Diabetes Metab 2004, 30, 1-5

  7. Síndrome Metabólico Influencias ambientales (50%) Influencias genéticas (50%) Insulinoresistencia Otras Hiperinsulinismo Metabolismo de la glucosa Inflamación crónica Lípidos Microalbuminuria Hemostasia Uricemia PA Disfunción endotelial Aterosclerosis Mc. Farlane SI et al. Insulin Resistance and Cardiovascular Disease. J.C. Endoc and Metab. 2001; 86: 713 - 718

  8. Señales de insulina en la pared arterial Insulina transporte de glucosa en musc. esq. (GLUT 4) ON cel. endoteliales PI3K IRS 1,2 Crecimiento Y migración de CML PAI I MAPK PDGF A II bFGF Hsueh W. et al Am J Cardiol 1999; 84:21

  9. Adipocito: actividad en el SM gluconeogénesis, VLDL, Clearance insulina Ac. grasos libres Hígado α1, α2 Β1, β2, β3 Factor nuclear Kappa β PAI 1 Adipocito PPAR γ Adiponectina Estrógenos Cortisol Leptina Resistina Angiotensinógeno FNT α IL 1 - 6 PPAR: Receptor Activado de Proliferación de Peroxisomas Grundy S M et al. Am J Cardiol 1998; 81:18

  10. Los Adipocitos Como un Organo Endócrino Productor de Adipocinas FNT-α Interleucinas TGFβ FGF EGF Proteína ósea morfogénica IGF-1 IGFBP Acidos grasos Lisofosfolípidos Lactato Adenosina Prostaglandinas Glutamina Proteína agouti Resistina Tejido adiposo Adiponectina Factores desconocidos Adipsina Estrógeno Retinol ANG-II PAI-1 Angiotensina Leptina ASP

  11. PRINCIPALES CARACTERISTICAS DEL TEJIDO ADIPOSO VISCERAL • Mayor en hombres que en mujeres • Ubicado profundamente en la cavidad abdominal • Su cantidad se relaciona directamente con la IR • Predominio de receptores ß adrenérgicos (lipolíticos) por sobre los alfa 2 adrenérgicos (antilipolíticos) • Escasa cantidad de receptores insulínicos y abundante glucocorticoideos • Drenaje venoso portal a diferencia del TCS(via Cava) • Cumple funciones autócrinas, endócrinas y parácrinas. Torgerson et al. Diabetes Care2004,27:155-161

  12. SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL ADIPOCITO LEPTINA • Sus niveles son proporcionales al tejido adiposo • Lleva la información al hipotálamo sobre el tamaño del TCS actuando como antagonista del NPY donde se inician acciones que limitan la ingesta de alimentos y la actividad del SNS(> producción de calor),y ↑ la acción de la insulina • Actúa sobre la MAPK , favoreciendo la IS por la oxidación de ácido grasos intramusculares e inhibiendo la gluconeogénesis hepática  la producción de citokinas proinflamatorias FNT α, e IL-6 • La leptino-resistencia contribuye con la IR Mantzoros CS. J Clin Endoc. Metab. 1997, 82 1066-1070

  13. SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL ADIPOCITO ADIPONECTINA Proteína segregada por los adipocitos que ↓ la producción de FNT α,  TG en músculo e hígado, y ↓ la IR ,inhibe la expresión de moléculas de adhesión de monocitos al endotelio y la producción de citokinas.  la IS al acelerar la oxidación de ácidos grasos libres en el músculo esqueletico. Su baja concentración  el riesgo cardiovascular. Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282.

  14. SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL ADIPOCITO RESISTINA • Es producida por células mononucleares • Favorece la IR mediante la inducción de la expresión del gen para el SOCS-3, neto inhibidor de la señal insulínica. • ↓ su concentración con el uso de glitazonas que actúan como ligandos del PPARγ. SOCS-3: gen supresor de citokinas Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282

  15. SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL ADIPOCITO CORTISOL Los adipocitos vicerales tienen mayor número de receptores que dentro del TCS. Presentan mayor actividad de la enzima 11B – hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 1 que produce la conversión de cortisona inactiva a cortisol •  sensibilidad del músculo liso vascular a la AII. • Inhibe la vasodilatación mediada por ON. • Promueve la adipogénesis redistribuyendo el tejido diposo. Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282

  16. Relación entre obesidad e inflamación OBESIDAD TEJIDO ADIPOSO NFk β ADIPOQUINAS (LEPTINA, IL6, IL, PAI-1, TNF ά) INFLAMACIÓN

  17. INFLAMACION Y OBESIDAD • PCR : marcador de inflamación producido en el hígado. • El estudio MRFIT demostró que su ↑ predice eventos CV. • El WOMEN´S HEALTH STUDY lo confirmó p/ pronóstico. • Ridcker siguió a 14719 m durante 8 años, el 24% tenía SM al ingresar y se logró demostrar correlación + según el No de los 5 elementos del SM, cuando estaban los 5 fue de 5,75 mg/l ( p <0.0001). RidckerPM at al Comparison of C reactive proteine and LDL levels in Prediction of first cardiovascular events.MEJM 2002;347:1557-1565.

  18. ESTRES OXIDATIVO EN LA OBESIDAD • ↑ del SO en la obesidad y la ↓ NADPH oxidasa ↓ las enzimas antioxidantes e incremento en forma desregulada de las citokinas, estrés del SRE y mitocondrial que envían señales vía FN-kβ para activar genes inflamatorios, y vía PPAR y LXR (antagonistas de la actividad inflamatoria). LXR receptor nuclear hepático Stentz FB.et al.Proinflamatory citoquines,oxidative stress ,and lipid peroxidation.Diabetes 2004;53:2070-2086.

  19. ESTADO PROINFLAMATORIO Se puede medir el estado proinflamatorio por la PCR. Paul Ridcker estudió 14.719 mujeres, de las cuales el 24% tenía SM (en la Universidad de Harvard). La PCR le sirvió para estratificar riesgo, pues tras 8 años de seguimiento las con mayor concentración tuvieron tasa de complicaciones cardiovasculares incrementadas que se correlacionaron bien con el número de criterios de SM. Ridcker PM et al “PCR,the metabolic síndrome and risk of incident cardiovascular events. Circulation 2003,197:391.

  20. Misceláneas asociadas al SM • Esteatosis hepática no alcohólica • Microalbuminuria • Alteración de la función pituitaria y adrenal: de cortisol, de los receptores a los corticoides, de la STH. • Alteración de hormonas sexuales: de andrógenos, de la DHEA, de la hormona luteinizante en mujeres. • Hiperuricemia • Poliquistosis ovárica • Neoplasias • Apnea del sueño

  21. Disfunción endotelial en el SM • Las LDL pequeñas y densas se oxidan y glican más fácilmente y son captadas con < avidez por el hígado por el receptor de LDL. Esto favorece su depósito a nivel de la pared vascular. • La LDL oxidada (LDL-ox) es captada por los macrófagos, formando células espumosas.

  22. Acción de PPARs en el SM • La familia de receptores nucleares PPAR esta implicada en el metabolismo lipídico. • Se han descripto 3 tipos, los cuales son inhibidos en el SM ↑ el riesgo de aterogénesis

  23. Síndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECV • Helsinki Policemen’s Study: En un seguimiento de 9,5 años la insulina plasmática aumenta el riesgo de EAC independiente de otros FR. Puörälä K et al. Acta Med Scand 1985; 701 • Quebec Cardiovascular Study: Población de 91 hombres con hiperinsulinemia comparado con 105 controles demostró ser FR independiente de EC. Després J P et al. N. Emgl. J Med 1996; 334: 952

  24. Síndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECV(Estudio Botnia, edad 35 – 70 años) • Síndrome Metabólico presente en: • 10% mujeres y 15% hombres con TGN • 42% y 64% con GAA / CTGA • 78 % y 84% con DM tipo 2 • Tres veces mayor riesgo de EC y ACV en personas con Síndrome Metabólico (p<0.001). • La mortalidad por ECV aumenta marcadamente en personas con Síndrome Metabólico (seguimiento 6,9 años (12% vs 2,2%, p<0,001)). • La microalbuminuria confiere alto riesgo de muerte por ECV (RR 2,8, p = 0,002). GAA:Glucemia en Ayunas Alterada CTGA: Curva de Tolerancia a la Glucosa Alterada Isomaa B. et al. Diab. care 2001; 24: 683 – 89

  25. Síndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECV • The Paris Prospective Study: Población de 7028 personas de mediana edad en un seguimiento a 10 años con insulina plasmática elevada, 923 con CTGA o diabetes. Corregida para otros FR demostró ser factor independiente de EAC. Fontbonne AM et al. Diabetes Care 1991; 14:461 - 469

  26. Síndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECV The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS): Examinó la relación entre IR y espesor intima media de carótida en 398 afro–americanos, 457 hispanos y 542 caucásicos. Howard G et al. Circulation 1996; 93: 1809

  27. Otros estudios de SM como FR • El estudio de Kuopio1209 h sanos (42- 60) seguimiento 11.2 a.Mortalidad p/EAC ↑ 4 Total ↑ 2 ½. • Estudio de Framingham: En 8 años de seguimiento de SM ↑ RR por ECV 3 veces y aparición de DBT 7 veces. Lakka HM,Laaksonen DE,Lakkta et al.”The metabolic syndrome and cardiovascular desease.JAMA 2002,288:2709-16 Reush JEB. Current Concepts. Insuline Resistance and the Metabolic Syndrome. AM J Cardiol 2002; 90 (suppl. 1) : 12 – 96.

  28. Impacto de los Factores de Riesgo Estudio INTERHEART 333,7 512 182,9 256 68,5 128 42,3 64 32 13,0 Índice de probabilidad 16 8 3,3 2,9 2,4 4 1,9 2 1 ApoB-ApoA1(4) TAB(1) DM(2) HTN(3) 1+2+3 Todos 4 Todos 4+ Obes Todos 4+ PS Todos FR Yusuf S et al Lancet 2004;364:937–952.

  29. Prevención del Síndrome Metabólico Sensibilidad Insulínica Edad 70 60 50 40 30 20 10 0 30% Enfermedad Microvascular DBT2 50% CTGA Enfermedad Macrovascular Glucosa en ayunas alterada 70% 100% Busqueda de niños y jóvenes obesos y/o con AF de DBT 2 Young Hyman D. et al. Evaluation Of The Insulin Resistance Syndrome In Obese Children. Diabetes Care 2001; 24: 1359

  30. Dislipemia en el Síndrome Metabólico ASP ApoB VLDL TG ApoC II-III- E Ac. Grasos Adipocito Hígado Riñon ApoA1 VLDL CE HDL CE TG CETP CETP IR actividad de la lipoproteinlipasa IDL TG CETP CE TG LDL Lipasa hepatica LPL LDL pequeña Grundy MS et al. Am J Cardiol 1998; 81: 18

  31. Comida Hiperglucemia Hiperlipidemia Stress Oxidativo Glicosilacion labil PKC activacion Efecto del estado post-prandial en la pared vascular VLDLr IDL Quilomic. Factor VII PAI I LPL TG AGL HDL2 8 hs Pared vascular stress Ateroesclerosis Adapted from Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43–S49

  32. Evaluación de riesgo coronario • Col. LDL: Alto valor predictivo de EAC. <100 mg/dl • Relación Col. total/col. HDL < 4.5. • Col. HDL: cada mg/dl de    2-3% EAC.>40 h >50m Triglicéridos: < 150 mg / dl. • Colesterol no HDL = colesterol total – HDL:no debe superar los 30mg/dl de la meta del LDL. • Apolipoproteina B = < 80 mg / dl. • Relación ApoB/ApoA1: <0.8 • LPa = < 30 mg / dl. LDL / ApoB HOMA = insulina x glucemia / 205 :>2.8 • PCR ultrasensible hasta 1 mg / l. JAMA 2001; 285: 2486-2497

  33. TRATAMIENTO DEL SM • Bajar de peso • Actividad Física • ↓ FR psicosociales • Dislipemia: Estatinas (Ezetimibe, fibratos, Ac.nic) • HTA: IECA o ARA 2 • Drogas que mejoren la IR (Metformina, glitazonas, acido Omega 3)

  34. ¿Es posible demorar la progresión de SM a DBT? Complicaciones macrovasculares Complicaciones microvasculares función b Insulino resistencia Glucemia Tratamiento Prevención 0 Años –10 10 Diagnóstico IG/GAA Diabetes tipo 2

  35. DPP (DBT PREVENTION PROGRAM) • Estudio de 3234 p. glucointolerantes • Asignados a 3 estrategias A) Dieta + AF B) Metformina 850mg. 2 x día C) Placebo con estilo de vida normal. • Seguimiento de 3 años • La estrategia ”a” redujo un 57% la incidencia de DBT,la “b” un 31%. Trevor J,Orchard M. The effect of metformin and intensive lyfe intervention on the Metabolic Syndrome:The Diabetes Prevention Program.Randomized Trial. Ann Intern Med 2005;142:611-619.

  36. Estudio Da Quing • 577 sujetos con IGT en 35 clínicas • POTGs cada dos años durante 6 años Randomización DMT2 RR Grupo control 15.7% … Dieta 10.0% 36% Ejercicio 8.3% 47% Dieta y ejercicio 9.6% 39%

  37. Resultados del estudio Chino en IGT Wenying et al, Chinese Journal of Endocrinology, No.3 issue,2001 • 321 sujetos, 56% hombres, edad >25 años • Estudio en 4 ramas, seguimiento 3 años Randomización DMT2 %red Convencional 11.6% … Dieta y ejercicio 8.2% 43% Acarbose (150 mg/d) 2.0% 88% Metformina (750 mg/d) 4.1% 87%

  38. Estudio de Finlandia Tuomilehto J et al. N Engl J Med 344: 1343, 2001 • 522 pacientes obesos, edad  55 años, con CTGA 3.2 años. • 2 grupos: 1) Dieta y ejercicios intensivos (5% reducción de peso, 30% menos de calorías, 10% menos de Ac grasos saturados, 15 grs fibras, 150’ por semana de ejercicios. 2) Consejos sobre dieta y ejercicios. • 58 % de reducción en incidencia de diabetes en el grupo intensivo.

  39. Estudio STOP-NIDDM Chiasson J L et al. Diabetes Care, 21: 1720, 1998 • 1.429 pacientes con GAA.  55 años. BMI 31. • Acarbose o Placebo a 3.3 años. • 2,5% de reducción de riesgo relativo en grupo Acarbose vs Placebo en un 1er diagnóstico con CTGA. • 36% de reducción en un 2do diagnóstico con CTGA. GAA: glucemia en ayunas alterada POTG: prueba de tolerancia a la glucosa oral

  40. METFORMINA Mecanismo de acción: • Estimula el metabolismo oxidativo y no oxidativo de la glucosa ↓ su absorción . • Estimula los GLUT 4. • Inhibe la gluconeogenésis. ↑ la IS y ↓ la Ins. Basal y posprandial • ↓ TG 20%,LDL 10-15% , lipemia posprandial, y AGL • ↑ activ fibrinoliítica y mejora función endotelial

  41. METFORMINA Farmacocinética: • Absorción completa (6hs). Biodisponibilidad 50-60%. • No se liga a proteínas, No se metaboliza. Eliminación completa renal. Efectos adversos: • Alteraciones GI, Acidosis láctica, Alergia. Contraindicaciones: • Creatinina > 1.5. ICC, IH, IR, infecciones severas, abuso de alcohol, Cirugías.

  42. METFORMINA POTENCIAL BENEFICIO SOBRE LA ECV • Disminuye formación de AG • Disminuye estrés oxidativo. • Disminuye adhesión molecular • En el UKPDS en un subgrupo de 342 DBT en tratamiento intensivo con metformina ↓ 29% el riesgo de complicaciones MV,39% de IAM,41 % ACV MV:macrovascular

  43. Tiazolidindionas • Actúan como ligandos del PPARγ • ↑la IS con > captación de glucosa periférica • ↑ GLUT 1 y 4 • ↓ la oxidación de LDL • ↓ liberación de adipocitoquinas • ↑ la actividad de la LPL Goldstein BJ.Rosiglitazone. Int J Clin Pract 2000;54:333-337

  44. Efectos de las glitazonas: ligandos del PPAR   Albuminuria  Triglicéridos  AGL  Glucemia  PA  C-HDL GLITAZONAS  PAI-1  C-LDL ↓Estrés oxidativo  Transmigración subendotelial de los monocitos  Migración y proliferación Cel.músc.lisa vasos Goldstein BJ.Rosiglitazone. Int J Clin Pract 2000;54:333-337

  45. ESTUDIO PROACTIVE • Incluyó 5238 p con DM tipo 2 con evidencias de enfermedad macrovascular • Se randomizó a placebo vs pioglitazona 15 a 45 mg. día • No hubo cambios en el punto final primario, pero ↓ en la rama activa en un 16% mortalidad total, IAM no fatal y ACV. DormandyJA,CharbonelB,Eckland DJ et al.PROACTIVE Study.Lancet 2005;366:1279-89

  46. DREAM Objetivo: Ramipril 15 mg/d ¿previene diabetes? Rosiglitazona 8 mg/d ¿previene diabetes? Diseño: 2 X 2 factorial, doble ciego, randomizado Población:Edad 30+; IG (CTGA <126 mg% y 2 hr 140-200 mg%) y/o GAA (GA 110-125mg%) 5269 en 191 centros, 21 países, seguimiento medio 3 años Punto final primario: Incidencia de DM (confirmada por GA > 126 mg% ó 2 hr > 200 mg%) o muerte

  47.  62% riesgo de desarrollar diabetes a normoglucemia  7080% regresión presión arterial DREAMRosiglitazona  Resultados no afectados por el peso ganado • Por cada 1.000 pre diabéticos tratados con rosiglitazona por 3 años: • 144 casos de diabetes prevenidos • 200 regresarán a normal tolerancia a la glucosa • Un exceso de ~4 casos de Insuficiencia Cardíaca Congestiva DREAM: la rosiglitazona demuestra beneficios en la prevención a diabetes y en la regresión a normotolerancia en GAA/CTGA ↓Transaminasas DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:1096–1105.

  48. Acido omega 3. Comer pescado o tomar suplementos? El estudio DAART demostró 16% ↓ de riesgo de ECV y del 29% de mortalidad total .El DART II,el GISSI Prevencionemostró ↓ del 32% de mortalidad cardíaca y ↓ 45 % de MS. En el JELIS ↓ 19% de eventos coronarios. FDA advirtió sobre contaminación c/Hg EFECTOS: ↑ la Insulinosensibilidad, ↓ TG, mejoran función endotelial , son antiagregantes plaquetarios, antiarritmicos, ↓ PA. He K.Eat fish or Take Fish Oil Supplement.Progress in Cardiovascular desease 2009;52(2):95-114

  49. Conclusiones: Intervención farmacológica • La intervención con acarbosa puede reducir el riesgo de DMT 2 en un 25% en 3 años • La intervención con metformina puede reducir el riesgo de DMT 2 en un 36% en 3 años • La intervención con rosiglitazona puede reducir el riesgo de DMT 2 en un 62 % a 3 años(no se usa por toxicidad ).Si la pioglitazona 15 a 45 mg./día • Se desconoce el efecto aditivo de estas Diabetes Care 25:742-749, 2002

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