第九章注射剂（附滴眼剂）

第九章注射剂（附滴眼剂）

无针粉末注射剂

课堂目标： • 掌握注射剂的特点并理解其含义； • 掌握热原的概念、特性、污染途径、检查及除去热原的方法； • 熟悉注射用水的质量要求及常用的制法。 • 熟悉各种附加剂的作用与选择。 • 掌握等渗调节的计算方法。

一、定义与分类 （一）概念注射剂（亦称针剂），系指药物制成的灭菌溶液、乳浊液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液等，专供体内注射的一类剂型。（二）分类

二、注射剂的特点及质量要求 • 优点：药效迅速、作用可靠；可用于不宜口服的药物及患者；发挥局部定位作用 • 缺点：生产过程复杂，费用大，价格较高；使用不便，注射时疼痛 • 注射剂的质量要求：无菌. 澄明度.渗透压. pH值.稳定性.安全性.降压物质

三、热原 （一）热原的概念及组成热原是微生物的一种内毒素组成：磷脂+蛋白+脂多糖, 分子量：约 1106 （二）热原的性质耐热性. 水溶性. 不挥发性. 滤过性. 可被吸附性. 可被强酸、强碱、强氧化剂破坏

（三）热原的污染途径 • 溶剂 • 原辅料 • 容器和设备 • 制备过程及生产环境 • 输液器具

（四）热原的去除方法 1、药液或溶剂中的热原吸附法：活性碳（吸附热原、杂质，助滤、脱色）、超滤法、反渗透法、离子交换法、凝胶过滤法 2、容器上的热原高温法： 250℃ ，30 分钟酸碱法：重铬酸钾硫酸洗液、稀氢氧化钠

（五）热原检验方法 1、家兔法（药典规定的检测方法）对革兰氏阴性杆菌以外的细菌产生的内毒素不够灵敏。家兔对热原的反应表现和敏感度与人相似；适于各种细菌产生的内毒素的检查；试验过程操作较繁琐；试验结果受环境影响较大。 2、鲎试验法（细菌内毒素检查法）灵敏度高（0.0001μg内毒素）；操作简便；适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种（抗肿瘤剂、放射性制剂）

四、注射剂的溶剂 （一）注射用水： 1、基本概念：原水：自来水或深井水，用于制备纯化水纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，作为注射剂的溶剂灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等

2、原水处理 目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法

1）离子交换法：可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万Ωcm，对细菌和热源也有一定的去除作用。水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。1）离子交换法：可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万Ωcm，对细菌和热源也有一定的去除作用。水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。阳离子交换树脂：氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定）Na+ 阴离子交换树脂：氢氧型：RN +(CH3)3OH- 氯型（稳定）： Cl- • 阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床

2）电渗析法： 较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低（ 100万Ωcm），常用于离子交换的前处理。浓水淡水

3）反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。3）反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。选择性吸附－毛细管流动机理图解

4）蒸馏法 塔式蒸馏水器

多效蒸馏水机

5）制备流程 自来水砂滤过器活性碳吸附细滤过器电渗析装置（或反渗透装置）阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔混合树脂床热贮存器80C 蒸馏水机注射用水

（二）注射用油 • 一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。要求：无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。皂化值为185—200；碘值为79—128；酸值不大于0．56. （三）其它注射用溶剂乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMA、乙酸乙酯等

第三节注射剂的附加剂 • 在注射剂中除主药外的一切物质统称为附加剂。 • 附加剂选择的原则

增溶剂与助溶剂 • 增溶剂常用的为吐温-80，一般用于肌内注射。使用注意：①有降压和轻微的溶血作用，静脉注射应慎用； ②含鞣质成分或酚性成分的注射液注意用吐温-80； ③加有吐温-80的注射剂在灭菌后要趁热振摇至澄明。静脉乳常用卵磷脂、普流罗尼F-68与聚氧乙烯蓖麻油 • 助溶剂

抗氧剂、金属络合剂与惰性气体 抗氧措施：加抗氧剂 ---- 水溶性、油溶性加金属螯合剂 ---- EDTA-2Na、酒石酸通入惰性气体 ---- N2、CO2 调节pH值 ---- 酸、碱、缓冲液

抑菌剂 • 目的：防止注射剂在制备过程中或多次使用过程中微生物污染和生长繁殖。（特别是采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，应加入适宜抑菌剂。） • 种类：苯酚、甲酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯甲醇。 • 注意:凡注射量超过5ml的注射剂应慎重抑菌剂。供静脉或椎管注射的注射剂一律不得添加抑菌剂。

等渗调节剂 • 等渗调节的原因：人体能耐受的渗透压，一般相当于0.45%-2.7%NaCl溶液 • 等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液 • 等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液 • 调节剂:氯化钠、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸盐药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等 0.9%的氯化钠溶液既是等渗溶液，又是等张溶液。

注射剂的等渗调节 冰点降低数据法 a为药物溶液的冰点下降值 b为等渗调节剂1%溶液的冰点下降

注射剂的等渗调节 氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量：与1克药物呈现等渗效应的氯化钠量。 X = 0.009V – EW = 0.9%V – EW E：氯化钠等渗当量W：药物的克数 V：所配溶液的体积

pH调节剂 • 调节原因 • 一般注射液pH ：4~9 • 常用pH调节剂：酸：盐酸、硫酸、枸橼酸碱：碳酸氢钠、氢氧化钠缓冲液：磷酸氢二钠 + 磷酸二氢钠

局部止痛剂、助悬剂与乳化剂、延效剂 • 局部止痛剂：三氯叔丁醇（0.3~0.5%）、盐酸普鲁卡因（0.5~2%）、利多卡因（0.25%) • 助悬剂与乳化剂：羟丙甲基纤维素（HPMC）, 0.1~1% • 延效剂：聚维酮（PVP）

课堂目标： • 掌握中药注射剂制备的主要工艺流程 • 掌握除去注射剂原液中鞣质的方法 • 熟悉注射剂容器的种类、质量要求及处理方法 • 掌握注射剂的质量要求及处方分析

注射剂生产工艺流程图 注射用水纯水原水处理原辅料预处理配液初滤精滤蒸馏自来水安瓿割圆安瓿清洗干燥灭菌灌封灭菌检漏甩干擦瓶灯检印字包装装箱入库印包质检成品质检半成品质检安瓿质检

一、中药注射剂原料的制备 （一）中药材的预处理（二）中药注射用原液的制备 • 蒸馏法 • 水提醇沉法 • 醇提水沉法 • 超滤法

（三）除去注射剂原液中鞣质的方法 明胶沉淀法与改良明胶沉淀法：反应在pH4.0～5.0时最灵敏明胶沉淀法：在中药水煎浓缩液中，加入2%～5%明胶溶液，至不产生沉淀为止，静置、滤过除去沉淀，滤液浓缩后，加乙醇，使含量达75%以上，以除去过量明胶。改良明胶沉淀法：水煎液浓缩，加入2%～5%明胶后稍经放置，不须滤过即再加入乙醇至含醇量达70%～80%，静置过夜，滤过即得。

除去鞣质的方法 醇溶液调pH值法：将中药的水煎液浓缩加入乙醇，使其含醇量达80%或更高，冷处放置，滤除沉淀后，用40%氢氧化钠调至pH为8，此时鞣质生成钠盐且不溶于乙醇而析出，经放置，即可滤过除去。

除去鞣质的方法 聚酰胺除鞣质法：聚酰胺又称锦纶、尼龙、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子内含有许多酰胺键，可与酚类、酸类、醌类、硝基类化合物形成氨键而吸附这些物质。鞣质为多元酚的衍生物，亦可被吸附，从而达到除去的目的。

二、注射剂的制备 1.容器及处理 1)玻璃容器的要求： • 安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况。 • 应具有低的膨胀系数，优良的耐热性 • 要有足够的物理强度 • 高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀 • 熔点较低，易于熔封。 • 不得有气泡、麻点及砂粒。

2)、注射剂的容器与处理 • （一）注射剂容器的种类 • a、单剂量容器 • 又称安瓿，有粉末安瓿、有颈安瓿、曲颈安瓿等，规格有1、2、5、10、20ml。 • b、多剂量容器 • 通常是玻璃小瓶，规格有5、10、20、30、40、50ml等。 • c、大剂量容器 • 输液瓶，一般有500ml和1000ml。

3)安瓿的质量检查 一般必须通过物理和化学检查、装药实验。 4）割圆：使安领颈有一定的长度，便于灌药与包装 5）洗涤：甩水洗涤法；加压喷射式水洗涤法；超声波洗涤法 6）干燥灭菌：安瓿洗涤后，一般要在烘箱内用120-140℃干燥2小时以上。盛装无菌操作或低温灭菌安瓿则须180℃干热灭菌1.5h。大量生产，多采用隧道式干热灭菌机，多用隧道式远红外干燥床，温度可达250-350℃，一般350℃经5min即达到灭菌目的。

2.配液： 1）器械：装有搅拌器的夹层锅. 2）方法： • 浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。此法可滤除溶解度小的杂质 • 稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度。适用于原料质量好

3.过滤 常用滤器： • 垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。 • 砂滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500~300ml/min） • 板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。

e 微孔滤膜： 微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影响药液的pH；吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。常用滤过方法： ①自然滤过 ②加压滤过 ③减压滤过

灌注、熔封

5.灭菌、检漏 应立即灭菌。一般流通蒸汽灭菌100℃ 30分钟（1-5ml）或100℃ 45分钟（5-20ml）；热稳定产品 ─ 热压灭菌 • 真空吸色： • 冷却吸色： • 倒置或横卧检漏 • 仪器检漏

三、注射剂的质量检查 1. 澄明度检查取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定白点多为原料或安额产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不当所造成。 2. 热原检查：家兔法；鲎试验法 3. 无菌检查 4. 其它检查：降压物质检查，装量检查，pH值的测定、异常毒性检查、刺激性过敏试验等按具体品种要求进行检查。

四、处方分析 维生素C注射剂： Rp：维生素C 104g 碳酸氢钠 49.0g EDTA-2Na 0.05g 亚硫酸氢钠 2.0g 注射用水ad1000ml

课堂目标 • 熟悉中药注射剂可能存在的问题及解决途径 • 掌握输液剂的一般制备方法 • 掌握粉针剂的含义及制法

第五节中药注射剂的质量控制 一、中药注射剂的质量控制项目（一）杂质或异物检查 1、色泽检查 2、pH值检查一般在4-9之间，但同一品种的pH值允许差异范围不超过±1.0。 3、蛋白质检查取注射液lml，加新鲜配制的30%磺基水杨酸试液lml混合，不得显浑浊。如注射液含有遇酸能产生沉淀的成分，如：黄芩素、蒽醌类等，则可改加鞣酸试液1～3滴。 4、鞣质检查取注射液lml，加新鲜配制的1%鸡蛋清生理盐水溶液5mL。放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。 5、重金属检查

中药注射剂的质量控制项目 6、砷盐检查 7、草酸盐检查草酸进入血液，可使血液脱钙，产生抗血凝作用。生成的草酸钙结晶，可引起血栓，危及病人生命。因此，中药注射剂，特别是静脉注射液应进行此项检查。检查方法：取注射液lml，加3%氯化钙试液1～2滴，放置10分钟，不得出现浑浊成沉淀。 8、钾离子检查 9、树脂检查 10、炽灼残渣检查

（二）安全性检查（三）所含成分的检测 二、中药注射剂的质量问题与讨论中药注射剂在生产、使用过程中主要存在以下问题： 1、澄明度问题（1）杂质未除尽（2）pH不适（3）有效成分的水溶性较小 2、刺激性问题（1）有效成分本身具有刺激性（2）含有多量杂质（3）药液渗透压和pH不适宜 3、疗效不稳定问题

第六节输液剂与血浆代用液 • 静脉滴注输入体内的大剂量（1次给药100ml以上）的注射液。不含防腐剂或抑菌剂。主要有电解质输液、营养输液及胶体输液等。

输液 一、输液的质量要求： pH应力求接近血液pH；等渗或偏高渗；不得加有任何抑菌剂；无毒副反应

第九章 注 射 剂 （附 滴 眼 剂）