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高血压的联合治疗策略

高血压的联合治疗策略. 河北医科大学第一医院 夏 岳. 长期有效降压治疗能显著减少心脑血管病发生率. 降压治疗的益处主要来自血压降低（ 90% ）. 获益大小受患者心血管危险程度,血压控制目标水平,治疗方案降压以外有利作用或不利作用的影响. 降压治疗与心血管危险控制的基本观点. 一般 <140/90 mmHg. 老年人 <150/90 mmHg. 糖尿病 、心血管病、肾病 ＜ 1 30/80mmHg. 目前公认的降压目标. 高血压是一种多因素疾病,发病机制非常复杂 血容量过多、 RAAS 、交感神经、遗传因素等.

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高血压的联合治疗策略

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Presentation Transcript

  1. 高血压的联合治疗策略 河北医科大学第一医院 夏 岳

  2. 长期有效降压治疗能显著减少心脑血管病发生率长期有效降压治疗能显著减少心脑血管病发生率 • 降压治疗的益处主要来自血压降低（90%） • 获益大小受患者心血管危险程度,血压控制目标水平,治疗方案降压以外有利作用或不利作用的影响 降压治疗与心血管危险控制的基本观点

  3. 一般 <140/90mmHg • 老年人 <150/90mmHg • 糖尿病 、心血管病、肾病 ＜130/80mmHg 目前公认的降压目标

  4. 高血压是一种多因素疾病,发病机制非常复杂 血容量过多、RAAS、交感神经、遗传因素等 • 一类药物只针对一种发病机制,难以对所有病人有效 • 一种降压药降压达标率只有40~50% 高血压为什么需要联合降压治疗 (1)

  5. 单药治疗剂量倍增,降压疗效并不相应倍增而副作用却明显增加单药治疗剂量倍增,降压疗效并不相应倍增而副作用却明显增加 • 不同作用机制降压药小剂量联合应用,可增加降压疗效,而不增加副作用 • 两种降压药的有些副作用可能相互抵消或减轻 高血压为什么需要联合降压治疗（2）

  6. 不同峰效应时间药物联合应用可以延长降压作用时间不同峰效应时间药物联合应用可以延长降压作用时间 • 联合治疗可能会增加靶器官的保护作用 高血压为什么需要联合降压治疗（3）

  7. 单一药物降压有效性 % (卡托普利) (非洛地平) (拜新同)

  8. 控制血压要用多少种药物 降压药物数量

  9. 联合治疗是高血压临床实践中 最广泛应用的治疗策略

  10. 不同作用机制降压药联合(如ACEI/ARB+利尿剂/CCB) • 副作用相互抵消或减轻的药物联合(如DHP-CCB+ ßB,CCB+ACEI) 高血压联合治疗的原则

  11. 根据不同作用机制选择联合用药(1) CO SVR 利尿剂 CCB ACEI ß受体阻滞剂 ARB

  12. 根据不同作用机制选择联合用药(2) 减少血容量 RAAS抑制 D ACEI ARB CCB β-B

  13. ESC/ESH联合用药选择 利尿剂 ARB βB 红线为最值得推荐的联合 绿线为目前证据不足的联合 α1B CCB ACEI

  14. 年龄≥55岁 或黑人 第一步 A 或B C或D 第二步 A或 B + C或 D 第三步 A或B + C + D 第四步 加α阻滞剂、螺内脂或其它利尿剂 ABCD联合治疗方案 年龄<55岁 和非黑人

  15. 年龄<55岁 年龄≥55岁或任何年龄黑人 第一步 C或D A +C 或 A+D 第二步 A+C+D 第三步 加a阻滞剂 或其它利尿剂， 或ß阻滞剂 考虑专家会诊 第四步 NICE联合治疗方案 A

  16. 老年收缩期高血压 C 或 或 C+A B+D A+D C+B C+A+B A+D+C 老年收缩期高血压联合治疗方案 D D B+D+C

  17. 糖尿病伴高血压联合治疗方案 糖尿病伴高血压 ACEI ACEI +D ACEI+D+C 肾素 肾素 （≤10mU/L) （>10mU/L) 螺内脂＋C ARB+C+B 螺内脂＋C+ARB 螺内脂＋C+ARB+多沙唑嗪

  18. 疗效不互补:相同作用机制的不同种药物 如尼群地平和硝苯地平 卡托普利和依那普利 • 副作用可能会叠加的药物 如ß受体阻滞剂和NDHP-CCB ACEI/ARB和保钾利尿剂 不宜联合应用的几种情况

  19. 降压疗效互补: ACEI/ARB抑制RAAS,利尿剂减少血容量 • 利尿剂可以延长ACEI/ARB作用时间,使降压更平稳 • 不良反应抵消:利尿剂引起的低钾,RAAS激活,胰岛素抵抗,糖耐量异常,血尿酸升高可被ACEI/ARB部分抵消 联合治疗方案 (1) ACEI/ARB+利尿剂 （NICE指南推荐的两种联合治疗方案之一）

  20. 降压协同作用:两者都使SVR减小 • 对血糖和脂质代谢无不良影响 • 不良反应抵消:CCB引起的交感神经兴奋及踝部水肿可被ACEI/ARB抵消 • 其它方面的作用:ACEI/ARB可抑制心肌重构,保护肾功能,减少蛋白尿,CCB有抗心绞痛的作用 联合治疗方案 (2) ACEI/ARB + CCB （NICE指南推荐的两种联合方案之一）

  21. ASCOT-BPLA • 病例数 19342例 • 治疗分组 培哚普利+氨氯地平 (A+C) 阿替洛尔+苄氟噻嗪 (B+D) 血压平均差异 2.7/1.9 mmHg (A+C优于B+D)

  22. (1) 致死和非致死卒中 23%(P=0.0003) (5) 新发糖尿病 30%(P<0.0001) (3)心血管死亡 24%(P+0.001) (2) 总的心血管事件及血运重建 16%(P<0.0001) (4)全因死亡 11%(P=0.0247) ASCOT-BPLA 结果

  23. ACCOMPLISH研究 • 比较CCB+ACEI和ACEI+HCTZ • 11462名高危高血压患者 • 平均随诊39个月 • 入选人群： -年龄≥55岁 -SBP≥160mmHg 或正服用降压药 -有心血管或肾脏病或靶器官损伤的临床证据 （Kenneth A et al.AJH2004,17:793-801)

  24. ACCOMPLISH 研究 • 氨氯地平5mg氨氯地平5mg 氨氯地平10mg 加用其他 贝那普利20mg 贝那普利40mg 贝那普利40mg 降压药 （n=5713) • 贝那普利20mg 贝那普利40mg 贝那普利40mg 加用其他 HCTZ12.5mg HCTZ12.5mg HCTZ25mg 降压药 (n=5733) ( Kenneth A et al.ACC annual conference 2008 Chicago)

  25. ACCOMPLISH 研究 • 一级终点（心血管发病率和死亡率） -心血管死亡 -非致死性心梗 -非致死性卒中 -因不稳定性心绞痛入院 -冠脉重建操作（PCI或CABG） -猝死复苏

  26. ACCOMPLISH研究

  27. ACCOMPLISH研究 • 血压差异0.7/1.7 mmHg • 一级终点（混合CV发病率/死亡率） ↓20% -心血管死亡 ↓19% -非致死性心梗 ↓19% -非致死性卒中 ↓13% -不稳定性心绞痛入院 ↓26% -冠脉重建操作 ↓15%

  28. ACCOMPLISH研究 ACCOMPLISH研究再一次证明： ACEI+CCB可能是比较优越的联合治疗方案

  29. ACEI+CCB对蛋白尿的影响 % * * # Trandolapril+ Verapamil ( n=14) Trandolapril (n=12) Verapamil (n=11) * 与基线比较 P<0.05 # 组间比较 P<0.05 From:Bakris GL et al.Kidney Int 1998,54:1283-1289

  30. ACEI+CCB 对血脂的影响 TRAVEND 与基线相比变化率 %

  31. ACEI+CCB 对血糖的影响 TRAVEND 血糖小于126mg/dl 病人(%) 0周 24周 Fnal/hydrochlor 0周 24周 Trando/verop

  32. ACEI+CCB 对蛋白尿影响 PROCOPA 非糖尿病肾病 蛋白尿变化率 % 1.000 0.009 0.018 1.000 0.001 0.002

  33. CCB引起踝部水肿机制 小动脉扩张 小静脉不扩张 毛细血管静水压增高 CCB 组织水肿 CCB+ ACEI/ARB 小动脉扩张 小静脉扩张 毛细血管静水压降低 组织水肿消失

  34. 踝部水肿 % 5/20mg 5/10mg (n=37) (n=138) 10mg 5mg (n=144) (n=144) From:Conn’s Therapy.Philadelphia:WB Saunders 2003

  35. 氨氯地平/苯那普利联合治疗4周末踝部水肿改善率氨氯地平/苯那普利联合治疗4周末踝部水肿改善率 改善率% 42%完全消失 2%恶化 43%改善 13%无变化 From:Messerli FH,Grossman E.Am J Hypertens.2002,15:1019-1020

  36. 降压疗效互补: CCB减少SVR和血容量, β受体阻滞剂减少CO • 不良反应抵消:CCB可抵消β受体阻滞剂引起的SVR增高, β受体阻滞剂可抵消CCB引起的交感神经兴奋(心悸等) • 抗心绞痛作用增强 联合治疗方案 (3) CCB+β受体阻滞剂

  37. 降压疗效互补: CCB减少SVR,利尿剂减少血容量 • 不良反应抵消:利尿剂激活交感神经和RAAS可被NDHP-CCB抵消 • 缺点:CCB引起的踝部水肿不能被利尿剂消除(DHP-CCB和利尿剂联合都有激活交感神经和RAAS作用,因而不是最好的联合 联合治疗方案 (4) NDHP-CCB+利尿剂

  38. 降压疗效协同: β受体阻滞剂使CO降低,利尿剂使血容量降低 • 缺点:对血糖,血脂,血尿酸代谢有不利影响,因而合并糖尿病,痛风及高脂血症者不宜使用 • 不良反应抵消:利尿剂引起的交感神经兴奋可被抵消β受体阻滞剂 • 其它作用:利尿剂可缓解心衰症状, β受体阻滞剂可改善心衰预后 联合治疗方案 (5) β受体阻滞剂+利尿剂

  39. 联合治疗的方案 (6) 血管紧张素原 血管紧张素原 ACEI/ARB+ ß受体阻滞剂 降压疗效:有待进一步积累经验 ßB 肾素 ßB 肾素 AⅠ AⅠ ACE ACEI ACEI疗效 ACE AⅡ AⅡ 相互拮抗 相互加强

  40. 联合治疗的方案 (6) 高血压合并心衰:已证明有效 COMET:а1 ß受体阻滞剂+ACEI Val-HeFT:ARB+ß受体阻滞剂 三联治疗:ß受体阻滞剂+ ACEI+ ARB 未证明有效(Val-HeFT) ACEI/ARB+ ß受体阻滞剂

  41. 联合治疗的方案 (7)ACEI+ARB 目前只用于重度高血压或合并心衰,蛋白尿 病人的最后选择

  42. ACEI+ARB是否是一种合理的选择？ • CHARM-added(2548人）研究：对于已经服用ACEI或β受体阻滞剂的慢性心衰患者，加用坎地沙坦可以进一步减少心血管死亡和住院治疗的危险15% • COOPERATE（336人）试验：无糖尿病的肾病患者，ACEI联合氯沙坦与ACEI或ARB单用相比，更有效的降低联合终点，改善尿蛋白的排泄

  43. ACEI+ARB 是否是一种合理的选择？ ONTARGET研究 • 雷米普利（10mg) vs 替米沙坦 (80mg)vs 雷米普利(10mg)+替米沙坦(80mg) • 40 个国家733个中心25620个病人 • 随机、双盲、双模拟 • 随访56个月，99.8%的结果经过查证

  44. ONTARGET研究的结果 结果 替米vs雷米 联合用药vs雷米 RR(95%CI) RR（95%CI） • CV死亡/MI/卒中/CHF入院 1.01(0.94-1.09) 0.99(0.92-1.07) • CV死亡/MI/卒中 0.99(0.91-1.07) 1.00(0.93-1.09) • MI 1.07(0.94-1.22) 1.08(0.94-1.23) • 卒中 0.91(0.79-1.05) 0.93(0.81-1.07) • CHF 入院 1.12(0.97-1.29) 0.95(0.82-1.10) • CV死亡 1.00(0.89-1.12) 1.04(0.93-1.17) • 非CV死亡 0.96(0.83-1.10) 1.10(0.96-1.26) • 任何死亡 0.98(0.90-1.07) 1.07(0.98-1.16)

  45. ONTARGET 研究的结果 结果 雷米（%） 替米（%）联合用药（%）替米vs雷米 联合vs雷米 ( 10mg ) ( 80mg ） （10+80mg) P值 P值 低血压 1.7 2.7 4.8 ＜0.001 ＜0.001 晕厥 0.2 0.2 0.3 0.49 0.03 咳嗽 4.2 1.1 4.6 ＜0.001 0.19 腹泻 0.1 0.2 0.5 0.20 ＜0.001 血管性水肿 0.3 0.1 0.2 0.01 0.30 肾损伤 0.7 0.8 1.1 0.46 ＜0.001 • ACEI 组咳嗽、血管性水肿出现更多 • ARB组低血压出现更多 • 联合用药组低血压、晕厥、腹泻、肾损伤出现更多

  46. ONTARGET 研究的结论 • 与雷米普利和替米沙坦单用相比，联合疗法不能进一步降低主要终点，反而会增加不良反应事件 • Venkata Ram医生评论：“ACEI和ARB没有必要联合使用”

  47. 降压疗效互补: 降低血管阻力+减少血容量 • 部分抵抗利尿剂的不良反应(激活交感神经活性) • 缺点:副作用较多(中枢抑制,代谢紊乱,消化道溃疡等) 尚无循证医学证据 联合治疗的方案 (8) 抗交感神经药物+利尿剂

  48. 降压协同:可增加降压疗效 • 减少低血钾或高血钾发生 • 缺点:可影响血糖、血脂、血尿酸 可影响血钠,氯等电解质 联合治疗的方案 (9) 保钾利尿剂+排钾利尿剂

  49. 临床上最值得推荐的联合治疗方案 ACEI+利尿剂 NDHP-CCB+利尿剂 ß受体阻滞剂+利尿剂 DHP-CCB+ ß受体阻滞剂 ACEI/ARB+CCB(DHP/NDHP)

  50. 不同作用机制的降压药有协同降压作用 • 小剂量副作用较小,且有可能相互抵消 • 适应人群较广,相对禁忌症较少 小剂量联合治疗方案的优点

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