臨床毒物學

1. 臨床毒物學 顏宗海醫師 2011年7月29日

2. 懷疑中毒 - 高度的戒心 • 精神科患者 • 受意外傷害的 (尤其是青少年) • 找不到原因的昏迷病人 • 從火場救出的傷者 • 不明原因的代謝性酸中毒 • 年青人不明原因或可能危及生命的心律不整 • 小兒發生無法解釋的疲倦及意識不清 • 病人急或慢性不明的多發器官症

3. 診斷流程 暴露病史 • 要判斷病人是何種物質所造成的中毒，最好的方法還是由病人的病史來決定 • 中毒患者常意識不清，無法得到正確的病史；或因蓄意自殺，病人不願告知甚至給予錯誤的資訊 • 有時中毒現場所發現的物品或藥物包裝，可以提供有用的幫助，但也不可以完全相信 • 第一線醫師要對各種常見中毒所造成的臨床表現有所了解，配合各種線索，才能得到正確診斷 • 常見的中毒症候群(Toxidromes)，可做為參考

5. 診斷流程 理學檢查 • 除有助於辨認毒藥物症候群外 ，亦可做為治療後病程變化之指標。 • 包括: (1) 意識狀態。 (2 )呼吸型式、脈搏、血壓、體溫。 (3) 瞳孔。 (4) 其他：肌肉顫動、姿勢、心律、皮膚溼度等。

6. 診斷流程 實驗室檢查 • 採血、留尿、分析嘔吐物及胃引流液，以確定中毒種類。本院可測血中paraquat, cholinesterase, methanol, ethanol, theophylline, dilantin, digoxin, metals等。 尿中paraquat, morphine, amphetamine, bezodiazepine, metals等。 • 中毒的物質成千上萬，如無臨床的線索，不易單靠實驗室的檢驗，找出可能的中毒物質。因此毒物學檢驗的在於證實臨床的診斷，非毒物質篩選。

7. 治療原則 1) 支持性療法 ABC (airway breathing circulation)，大量點滴 2) 減少毒物吸收 催吐，洗胃，活性碳 3) 解毒劑 4) 增加毒物排除 強迫利尿(forced diuresis)，尿液鹼化或酸化(urine alkalization or acidification)，血液透析(hemodialysis)，血液灌洗(hemoperfusion)

8. 治療 • 對於沒有特殊治療的中毒，一般的維持生命徵象及支持療法即為最重要的治療原則： • 例如意識不清之病人，給予適當的呼吸道保護、預防褥瘡及吸入性肺炎，即為重要的治療目標 • 對於呼吸抑制者給予人工輔助呼吸；循環系統不穩定者，應根據其原因給予輸液、心律調節或升壓藥物等 • 中毒所造成的死亡，常非其本身直接所致，而是併發症，因此良好的支持療法非常重要

9. 解毒劑 (Antidote) • 中毒物質成千上萬，但只有少數的中毒有解毒劑： • Acetaminophen：N-acetylcystein • Benzodiazepine：Flumazenil(僅用於診斷) • Beta blocker：Glucagon • Calcium blocker：Calcium • Cyanide：Sodium Thiosulfate

10. 解毒劑 • Heavy metals (Hg，Pb，As) ：螯合劑 (Chelating agents) ，BAL、EDTA、DMSA • Iron and Aluminum ：Deferroxamine • Isonizide 抗結核病藥物：Vitamin B6 • Methemoglobinemia 變性血紅素：Methylene blue • Ethylene glycol 乙二醇 ，Methanol甲醇假酒：Alcohol, fomepizole • Opioid鴉片：Naloxone

11. 解毒劑 • Organophosphate，Carbamate 有機磷殺虫劑：Atropine，PAM • TCA anti-depressants 抗憂鬱劑：Sodium bicarbonate • Rodenticide (Coumarin) 殺鼠劑：Vitamin K1 • Digitalis 毛地黃類 ：Digibind (digoxin immune Fab) • 毒蛇：抗毒血清

12. Extracorporeal Technique

13. 血液透析及血液灌洗 : 適應症 • 毒物毒性足以造成嚴重之 morbidity 及 mortality • 毒物沒有解毒劑 • 毒物能被血液透析或血液灌洗有效的移除 (>30% clearance) • 治療須在 extensive 或 irreversible change 發生前施行 • 任何中毒在 intensive treatment 後病人 condition繼續變壞時

14. 常見以血液透析或血液灌洗治療之中毒 • 血液透析 甲醇 (Methanol) 乙二醇 (Ethylene glycol) 水楊酸 (Salicylates) 鋰鹽 (Lithium) • 血液灌洗 巴拉刈 (Paraquat) 巴比托鹽 (Barbiturates) 茶鹼 (Theophylline) Phenytoin

15. 有機磷中毒 常用的有數十種之多，包括馬拉松、撲滅松、大滅松、陶斯松、美文松、三落松、達馬松、歐殺松、二氯松等 林口長庚資料: 963 patients in 10 years (1986-5 to 2006-5)

16. 東京地鐵沙林毒氣(Sarin Gas)攻擊案

17. Organophosphate: Acetylcholinesterase Inhibitor • Weak inhibitor: therapeutic agent • Strong inhibitor: insecticide • Extremely potent inhibitor: nerve agent (Gupta. Toxicol Appl Pharmacol 2007)

18. Organophosphate: Acetylcholinesterase Inhibitor INACTIVATION of acetylcholinesterase REACTIVATION of acetylcholinesterase AGING of acetylcholinesterase (Costa. Clinica Chimica Acta 2006)

19. Clinical Toxic Effects • Acute cholinergic crisis (<0.5 days) • Intermediate syndrome (0.5-7 days) • Delayed polyneuropathy (6-21 days) • Chronic neuropsychiatric disorder (Antonijevic and Stojiljkovic. Clin Med Res 2007)

20. 有機磷/胺基甲酸鹽中毒 • 有機磷(organophosphate)最常見的殺虫劑農藥中毒，有機磷不可逆抑制acetyl cholinesterase，造成acetylcholine 過量。 • 胺基甲酸鹽 (Carbamate)例如納乃得、好年冬等，則是可逆性的抑制，數天內可恢復。 • 診斷須要病史、臨床症狀、Cholinesterase下降且atropine反應符合，缺一不可。

21. 有機磷中毒急性症狀 • Nicotinic effects: muscle weakness，fasciculation，tachycardia及hypertension • Muscarinic effects: DUMBELS Diarrhea，Urination，Miosis，Bradycardia or Bronchospasm，Emesis，Lacrimation， Salivation • Central effects: CNS depression, agitation, confusion, delirium, coma, seizures

22. 有機磷中毒治療 • 治療以 Atropine拮抗 muscarinic effect 劑量每次 1~2 mg iv，依據病人症狀調整給藥時間間隔之長短，務必使病人分泌物減少，肺部囉音消失。 • PAM (pralidoxime as cholineesterase re-activator)之使用，對於病人意識及 muscle weakness 有所幫助，但其使用愈早愈好，一般使用為 1~2 gm，每 4 小時靜脈慢注射(IVF)給予，使用 5~14 天。 • 有些病人可能會發生 intermediate syndrome (如大滅松、陶斯松中毒) 或 delay neuropathy (如美文松、達馬松、馬拉松、甲基巴拉松中毒) 。

24. 巴拉刈中毒 • 巴拉圭如克蕪蹤、速草淨、巴拉刈是死亡率最高的農藥中毒，主要藉由過氧根離子(superoxide anion)的形成，造成 lipid peroxidation 而細胞死亡，死亡率高達 60-80 %。不可使用氧氣治療。 • 臨床上可見口腔黏膜潰瘍、噁心、嘔吐、腎小管壞死、肝細胞毒性及膽汁滯留。

25. 巴拉刈中毒 • 猛暴性中毒者(>15 mL 20%巴拉刈)在數天內，因多重器官衰竭，而在數天內休克、呼吸衰竭死亡。 • 最常見是重度到中度中毒者(7.5-15 mL 20%巴拉刈)常併有肝腎傷害，致死的原因, 常是大量的 free radical 造成肺組織的破壞及肺實質炎症反應化 ，病患在 2-3 週會因肺部發炎及纖維化，嚴重缺氧而死亡。 • 輕度中毒度者( <7.5 mL 20%巴拉刈)，只有局部口腔潰瘍，沒器官傷害，大部份會存活。

26. 巴拉刈中毒 • 一般診斷上並不困難，急診實驗室使用sodium dithionite 加入尿液，若呈藍色反應，即表示有巴拉刈中毒。 • 治療上以洗胃，活性碳治療，hemoperfusion是目前最有效去除 paraquat 之方法，儘量應在中毒 6 小時 “golden hours”內執行。 • 以cyclophosphamide 加上methylprednisolone的Repeated Pulse ，合併長期dexan治療。

28. Protocol for paraquat detoxification (Yen et al. Am J Emerg Med) • Gastric lavage • 1 g/kg activated charcoal and 250 mL magnesium citrate • Charcoal hemoperfusion • Cyclophosphamide (15 mg/kg/day) for 2 days • Methylprednisolone (1 g/d) for 3 days, followed by dexamethasone (20 mg/d) for 11 days • The steroid pulse therapy was repeated if the Pao2 was < 60 mm Hg, whereas cyclophosphamide pulse therapy was repeated if the white cell count was > 3000/m3 at 2 weeks after the first cyclophosphamide treatment. • Normal-inspired oxygen therapy (FiO2 21%)

29. Corneal Donor • Tsai et al. Hum Exp Toxicol 2011

30. 賜諾殺及氟尼胺中毒 • Su et al. Hum Exp Toxicol (Epub ahead of print)

31. 蟲離離中毒 Yen TH and Lin JL. J Toxicol Clin Toxicol 2004

32. 殺鼠劑中毒

33. 殺鼠劑中毒 • 殺鼠劑種類相當多，目前市面上可買到的殺鼠劑包括農委會或環保署登記許可出售的36種老鼠藥外，尚有少數已禁用但尚在販售的老鼠藥，依其成份不同可區分為5種：coumarin抗凝血劑，ANTU (alphanaphthy-thiourea)，VACOR (N-3-pyridyl-methyl-N-4-nitrophenyl urea)，zinc phosphide (磷化鋅)及sodium monofluoroacetate (氟醋酸鈉)。 • 而急診室比較常見的殺鼠劑中毒是 coumarin 類毒餌，如滅鼠靈、獵鼠、得伐鼠及長效型快減鼠等 • 診斷靠檢查 prothrombin time，連續三天確立。治療可給予 vitamine K1肌肉注射小孩 1~5 mg，大人 10~50 mg ，隨時檢查 prothrombin time，再調整劑量。少數嚴重病患，可立即給予新鮮冷凍血漿。

34. 鋰鹽中毒 • 鋰鹽常用來治療躁鬱症，治療劑量在 0.4 ~ 1.3 mEg/L。使用久，就有可能因尿崩症、脫水、電解質不平衡發生中毒，或出現間質性腎病變出現。 • 中毒時常表現表情呆滯、反應遲鈍、肌肉僵硬、步態不穩、噁心、嘔吐，嚴重中毒會意識不清，delirium、seizure、休克、心律不整。

35. 鋰鹽中毒 • 處理上急性中毒首先洗胃，活性碳不易吸附鋰鹽，但仍建議使用，osmotic diuresis可增加排除，但若 GFR 不正常則效果有限。 • 對於血鋰＞4 mEq/L即使沒有症狀或血鋰 2~4 mEq/L 而神經症狀嚴重，應馬上血液透析，且透析時間要 6~8 小時，且監測鋰濃度在透析後反彈情形。

36. Indications for hemodialysis 1) Any patient with a lithium level >6 mEq/L 2) Any patient on chronic lithium therapy with a lithium level >4 mEq/L 3) Any patient with severe neurologic symptoms, renal insufficiency, or hemodynamic or neurologic instability with lithium level 2.5-4.0 mEq/L 4) Any patient with a lithium level <2.5 mEq/L, especially those with ESRD, those whose lithium levels increased after admission, or those who failed to reach a lithium level <1 mEq/L in 30 hours

37. 毛地黃中毒 • Digoxin主要抑制 Na-K-ATPase，急性中毒常造成高血鉀症 ， 嘔吐及心律不整 。 • 而慢性中毒病人因常伴隨利尿劑之使用，鉀離子常較低。臨床表現為 visual disturbance， weakness，及各種心律不整。 • 診斷常靠病史加上血中濃度，而 serum potassium > 5.5 meq/L常表示 severe intoxication 。

38. 毛地黃中毒 • 治療上可給予催吐、洗胃，但須注意可能引起 vagal stimulation 而加重 bradycardia 及heart block 。 • 而因 volume of distribution 很大 ， 血液透析及血液灌洗無效。 • Digoxin specific antibody價格昂貴但有效，本院已有儲備，可隨時使用治療，配合以支持療法 。此解毒劑也可以用在嚴重救心、蟾蜍中毒及夾竹桃中毒。

39. Theophylline 中毒 • Theophylline 氣喘治療劑為 phosphodiesterase inhibitor，可增加胞內 cAMP；中毒機轉未明。 • 急性中毒常造成 vomiting，tremor，anxiety，及 tachycardia。急性中毒seizure 常於血中濃度 40~60 mg/L 就可發生；慢性中毒seizure 發生於血中濃度 > 100 mg/L 時。 • 治療上可催吐、洗胃及 repeat活性碳給予，seizure 或血中濃度 >100 mg/L 時可用血液透析及血液灌洗。

40. Benzodiazepine • Benzodiazepines 種類相同的，potency 及duration of effect 也不相同。其作用機轉與GABA receptor 調節有關。 • 中毒時很少致命，除非靜脈注射或與 alcohol，barbiturate 併用。 • Toxic-Therapeutic ratio 相當高，但對於 COPD或肝硬化病人有可能很低的劑量就會導致 respiratory arrest或coma，臨床表現以 lethargy，slurred speech，ataxia，coma 為主。

41. Benzodiazepine • 診斷常靠病史，處理上可催吐、洗胃，及活性碳給予。要確定是否真正安眠藥中毒。 • 但超短效類藥品不須催吐、洗胃(如triazolam)。 • Flumazenil可用來診斷 benzodiazepines 中毒，並拮抗其 coma effect 。主耍用在診斷，非治療用途。但有 seizure 病人及合併 TCA antidepressant 中毒不要給予。

42. Dilantin 中毒 • Dilantin 藉由抑制細胞膜上離子之流動而達到神經細胞膜的穩定作用，此外在抗心律不整方面 dilantin 屬於class Ia 。 • 血中濃度 >20 mg/L 時常會有 nystagmus；＞30 mg/L 會有 ataxia ；> 40 mg/L 病人會昏睡，但病人與病人間有很大的差異。 • 臨床上 amiodarone，isoniazid，cimetidine 會增加dilantin 的血中濃度，而 folic acid，rifampin，carbemozepine 會降低其濃度

43. Dilantin 中毒 • 處理上症狀及支持性療法為主。 • 對清醒病人可給予催吐、洗胃及活性炭，病人發生 seizure 時，須考慮是否併有其他藥物中毒或潛伏病因。催吐、洗胃要記得保護呼吸道。 • Repeat-dose activated charcoal可降低濃度但不影響預後，forced diuresis，HD 及HP 作用不大。

44. TCA抗憂鬱劑中毒 • TCA 藉由抑制 presynaptic nerve terminal neurotransmitter 之 receptor ，及抑制muscarinic H1 及 Alpha-1 adrenergic receptor 造成其藥理作用。 • 處理上由於 anti-cholinergic effect 造成gastric emptying 減緩，洗胃是必要的。 • 由於病人常很快的發生 seizure 或意識變化，催吐不建議使用。

45. TCA 抗憂鬱劑中毒 • Repeat-dose activated charcoal可加速排除，但要小心。 • 病患中毒第二天以後，常死之致命性的心室性心律不整。如有aVR的R波變高或心律不整，可 urine alkalinization用 sodium bicarbonate 1 mEq/Kg 使 serum pH 7.45 ~ 7.55 。 • 而下列藥品應避免使用：physostigmine，beta-blocker，verapamil 及 Ia 之 antiarrhythmics 。 • Forced diuresis 及 血液透析均無效，有少數用血液灌洗成功的病例報告。

46. 治療前

47. 治療後

48. 安非他命中毒

49. 安非他命中毒 • Amphetamine 常被用來治療 nacrolepsy 及attention deficit disorder，而被當毒品濫用或用來減肥情形相當嚴重。 • 中毒時病人會表現出 euphoria、多話、不安、抽搐或昏迷。 • 死亡原因常為高燒、多重器官衰竭、腦出血或 rhabdomyolysis 造成腎衰竭，處理可以洗胃，但易造成 seizure，不可催吐，血液透析及血液灌洗效果有所爭論。