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標靶藥物 Cetuximab (Erbitux) 在頭頸癌治療之角色. 臺中榮總放射腫瘤科 陽明大學 醫學系 臨床醫學研究所 林進清醫師. 講授內容. 1. 頭頸癌 2. 標靶藥物 Cetuximab (Erbitux) 3. Cetuximab 頭頸癌健保給付條件 4. 病例分享 - 台中榮總經驗. 臺灣地區十大死因 , 2006. 死因 死亡人數 死亡率 (/10 5 ) 百分比 所有死因 135071 591.8 100.0 癌症 37998 166.5 28.1

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Presentation Transcript
slide1

標靶藥物Cetuximab (Erbitux)

在頭頸癌治療之角色

臺中榮總放射腫瘤科

陽明大學 醫學系

臨床醫學研究所

林進清醫師

slide2

講授內容

1. 頭頸癌

2. 標靶藥物 Cetuximab (Erbitux)

3. Cetuximab 頭頸癌健保給付條件

4. 病例分享-台中榮總經驗

slide3

臺灣地區十大死因, 2006

死因 死亡人數 死亡率 (/105) 百分比

所有死因 135071 591.8 100.0

癌症 37998 166.5 28.1

腦血管疾病12596 55.2 9.3

心臟疾病 12283 53.8 9.1

糖尿病 9690 42.5 7.2

事故傷害 8011 35.1 5.9

肺炎 5396 23.6 4.0

慢性肝病肝硬化 5049 22.1 3.7

腎臟病 4712 20.6 3.5

自殺 4406 19.3 3.1

高血壓疾病 1816 8.0 1.3

slide4

臺灣地區癌症十大死因, 2006

癌症類 死亡人數 死亡率 (/105) 百分比

總死亡數 37998 166.5 100.0

1.肺癌 7479 32.8 19.7

2.肝癌 7415 32.5 19.5

3.大腸直腸癌 4284 18.8 11.3

4.女性乳癌 1439 12.8 3.8

5.胃癌 2398 10.5 6.3

6.口腔口咽下咽癌 2202 9.6 5.8

7.攝護腺癌957 8.3 2.5

8.子宮頸癌 792 7.0 2.1

9.食道癌 1304 5.7 3.4

10.胰臟癌 1247 5.5 3.3

14.鼻咽癌 798 3.5 2.1

slide5

臺灣地區男性癌症十大死因, 2006

癌症類 死亡人數 死亡率 (/105) 百分比

總死亡數 24428 211.0 100.0

1.肝癌 5383 46.5 22.0

2.肺癌 5149 44.5 21.1

3.大腸直腸癌 2485 21.5 10.2

4.口腔口咽下咽癌 2044 17.7 8.4

5.胃癌 1571 13.6 6.4

6.食道癌 1230 10.6 5.0

7.攝護腺癌957 8.3 3.9

8.胰臟癌 749 6.5 3.1

9.非何杰金淋巴癌 733 6.3 3.0

10.鼻咽癌 611 5.3 2.5

slide6

臺灣地區女性癌症十大死因, 2006

癌症類 死亡人數 死亡率 (/105) 百分比

總死亡數 13570 120.7 100.0

1.肺癌 2330 20.7 17.2

2.肝癌 2032 18.1 15.0

3.大腸直腸癌 1799 16.0 13.3

4.女性乳癌 1439 12.8 10.6

5.胃癌 827 7.4 6.1

6.子宮頸癌 792 7.0 5.8

7.胰臟癌498 4.4 3.7

8.非何杰金淋巴癌 478 4.3 3.5

9.膽囊癌 467 4.2 3.4

10.卵巢癌 380 3.4 2.8

slide7

臺灣地區男性癌症(不含原位癌)發生率, 2003

癌症類 個案數 粗發生率 (/105)

癌症總數 36285 315.11

1.肝癌 6753 58.64

2.肺癌 5025 43.64

3.大腸直腸癌 4677 40.62

4.口腔口咽下咽癌 4040 35.08

5.胃癌 2308 20.04

6.攝護腺癌 2237 19.43

7.膀胱癌1318 11.45

8.食道癌 1258 10.92

9.鼻咽癌 1157 10.05

10.皮膚癌 960 8.34

2007 March 衛生署國健局: 癌症登記報告

slide8

臺灣地區女性癌症(不含原位癌)發生率, 2003

癌症類 個案數 粗發生率 (/105)

癌症總數 26257 236.77

1.女性乳癌 5325 48.02

2.大腸直腸癌 3561 32.11

3.肝癌 2651 23.91

4.肺癌 2390 21.55

5.子宮頸癌 2061 18.59

6.胃癌 1226 11.06

7.甲狀腺癌975 8.79

8.卵巢輸卵管寬韌帶 833 7.51

9.子宮體癌 793 7.15

10.皮膚癌 783 7.06

2007 March 衛生署國健局: 癌症登計報告

slide9

臺灣地區男性頭頸癌概況

癌症類 2003個案數 1998個案數

1.肝癌 6753 (總數9404) 5315

2.肺癌 5025 (總數7415) 4088

3.大腸直腸癌 4677 (總數8238) 3572

4.口腔口咽及下咽癌 4040 2473

口腔癌 3111

口咽癌 363 199

下咽癌519 357

其他 48 28

9.鼻咽癌 1157 972

喉癌 462 384

唾液腺癌 116 79

鼻腔鼻竇及耳癌 122 98

頭頸癌總數 5897 (總數6788) 4006

2007 March 衛生署國健局: 癌症登記報告

slide10

鼻咽癌(NPC)和其他頭頸癌(SCCHN)之比較

鼻咽癌其他頭頸癌

EB病毒 有關 無關

病理 分化不良 分化較佳

頸部淋巴轉移率 很高 較低

放療敏感度 高 略低

化療敏感度 高 略低

主要治療方式 放療(+化療) 手術(+放化療) 治療失敗好發處 遠處轉移 頭頸部

發生第二個癌症 很低 高

slide12

頭頸癌常見症狀

頸部腫塊

口腔潰瘍、腫塊

口鼻分泌物夾雜血絲

吞嚥疼痛或困難

聲音沙啞、呼吸困難

slide13

頭頸癌之診斷與檢查

切片(病理化驗)

醫師視診、觸診

內視鏡

電腦斷層

磁振造影

核子醫學、超音波、X光

血液相關檢查

slide14

頭頸癌分期

原發腫瘤 (T)

T1, T2, T3, T4

頸部淋巴 (N)

N0, N1, N2, N3

遠處轉移 (M)

M0, M1

slide15

Stage Classification for SCCHN

T1 T2 T3 T4a T4b

N0 IIIIIIIVA IVB

N1 IIIIIIIIIIVA IVB

N2 IVA IVA IVA IVA IVB

N3 IVB IVB IVB IVB IVB

M1 IVC

slide16

癌症治療的趨勢是多種療法之整合式治療,

目的要使腫瘤控制率達到最高,

而副作用減至最低,

在不減低治癒率情形下,

盡量保存病人器官與功能,

維持病人最好的生活品質。

slide17

癌症四大療法

(一)手術切除

(二)放射治療

(三)化學治療

(四)生物療法

(基因治療、免疫治療、標靶治療等)

slide18

頭頸癌治療原則(一)

口咽癌:

第一,二期:放療或手術

第三,四期:放療加化療或

手術加放療化療

遠處轉移:化療為主,加放療

slide19

頭頸癌治療原則(二)

下咽癌或喉癌:

第一,二期:放療為主保留說話功能

第三,四期:放療加化療或

手術加放療化療

遠處轉移:化療為主,加放療

slide20

頭頸癌治療原則(三)

口腔癌:

第一,二期:手術或放療

第三期:手術加放療或放射化學治療

第四期:手術加放療化療

遠處轉移:化療為主,加放療

slide21

手術治療

療效快速

但許多病人仍須

追加輔助放射(化學)治療

slide23

頭頸癌先手術

需追加放射(化學)治療

T3, T4 病灶 (特別是 T4)

腫瘤沒切乾淨,或切緣安全距離不足

腫瘤侵犯神經血管

頸部淋巴轉移

轉移淋巴結已穿破外膜

slide25

放射治療新機器或技術

(一)、影像導引弧形放射治療(Varian RapidArc)

(迅弧刀或銳速刀)

(二)、電腦斷層迴旋式放射治療機(Tomotherapy)

(導航螺旋刀)

(三)、電腦刀或射波刀(CyberKnife)

(四) 、質子治療機(Proton)

slide26

kV X-ray

imager

kV X-ray

tube

MV X-ray

imager

slide27

Targeting System

X-ray sources

Manipulator

Synchrony™

camera

Linear

accelerator

Robotic Delivery System

Image

detectors

Note:

The promotion and use of the CyberKnife System is only for approved indications in the country of use. Each distributor is responsible for marketing the CyberKnife System and appropriate options based upon the regulatory approvals in their territory

dependence on number of beams
Dependence on Number of Beams

mm

mm

mm

1 Beam

11 Beams

5 Beams

17 Beams

25 Beams

51 Beams

mm

mm

mm

slide31

化學治療

有一定療效

但也有一定的副作用

療效不一定能持久

slide32

晚期口腔癌傳統治療:先手術加放射治療

三 合 一

先化療

+

手術 (+放療)

slide33

Outpatient weekly MEMOCLUB

MTX 30 mg/m2

Epirubicin 30 mg/m2

MMC 4.0 mg/m2

Oncovin 1.0 mg/m2

Cisplatin 25 mg/m2

Leucovorin 120 mg/m2

5-FU 1000 mg/m2

Bleomycin 10 mg/m2

On week 1,3,5,7·····

On week 2,4,6,8·····

slide34

標靶治療

正中靶心 治癒癌症

EGFR表皮生長因子受體

slide36

Human

Epidermal

Growth

Factor

Receptors

Family

slide39

標靶藥物機轉:抑制受體,例如爾必得舒, 賀癌平

抑制配體,例如癌思停

抑制受體內部TK區域例如艾瑞莎,得舒緩

癌細胞惡性原因:配體或受體過量表現

slide40

EGFR activation

Anti-EGFR mechanism (Cetuximab)

cetuximab erbitux properties and mechanism of action
Cetuximab (ERBITUX): properties and mechanism of action
  • IgG1 monoclonal antibody: induces apoptosis and ADCC
  • Exclusive for EGFR
  • High affinity: Kd = 0.39 nM
  • Preclinical data: synergisticactivity in combination with chemotherapyand radiotherapy

ADCC = antibody-dependent cellular cytotoxicity

slide42

Mechniasm of ligand-induced EGFR dimerization

Li et al (2005) Cancer cell 7:301-311

slide43
人類腫瘤EGFR的表現情形

頭頸癌

肺癌

大腸直腸癌

slide44
過去研究結果
  • EGFR 在細胞存活,腫瘤生長,侵襲,轉移,血管新生等扮演很重要的角色
  • 幾乎所有頭頸癌細胞會表現EGFR
  • EGFR表現越高的腫瘤,越容易發生復發,病人存活越短
  • EGFR的訊息傳遞與放療抵抗力有關
  • EGFR 是頭頸癌治療的一個標靶
slide45

晚期頭頸癌第三相隨機分組臨床試驗放療 vs. 放療+標靶 (1999-4至2002-3)

Stratified by

  • KPS
  • Nodal involvement
  • Tumor stage
  • RT fractionationa

放療(n=213)

第三四期

頭頸癌

新病人(n=424)

R

放療+ 標靶(n=211)

爾必得舒 (400 mg/m2) x 1 + (250 mg/m2) x 7 + 放療7-8週

  • 主要研究目的: 腫瘤局部控制期
  • 次要研究目的: 總存活率, 反應率, 安全性

Bonner J, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578

slide46

Phase III study: 局部控制率

100

80

60

Locoregional control (%)

ERBITUX + RT (n=211)

40

20

14.9

24.4

RT (n=213)

0

0

10

20

30

40

50

60

70

Months

Hazard ratio = 0.68 (95% CI: 0.52–0.89)

Log-rank p=0.005

Bonner J, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578

slide47

Phase III study: 總存活率

100

80

60

ERBITUX + RT (n=211)

Overall survival (%)

40

RT (n=213)

20

29.3

49.0

0

0

10

20

30

40

50

60

70

Months

Hazard ratio = 0.74 (95% CI: 0.57–0.97)

Log-rank p=0.03

Bonner J, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578

slide48

嚴重(第三四五級)副作用比較

aFisher’s exact test

bListed for its relationship to ERBITUX

Bonner J, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578

slide49
復發/轉移頭頸癌

50

>50%

40

治療後復發或轉移一發現已轉移

30

Percentageof cases

20

10

10%

0

治療選擇:

  • 化療
  • 再放療
  • 再手術
  • 症狀治療

Cisplatin-based 化療結果:

  • 腫瘤反應率: 30%
  • 存活期(中值): 6–9 個月
extreme
EXTREME:復發/轉移頭頸癌第三相隨機分組臨床試驗EXTREME:復發/轉移頭頸癌第三相隨機分組臨床試驗
  • Patients stratified according to:
    • KPS (<80 vs ≥80)
    • Prior chemotherapy (yes vs no)

Group A (化療+標靶)

Cetuximab 400 mg/m2 initial dose

then 250 mg/m2 weekly +

EITHER carboplatin (AUC 5, d1)

OR cisplatin (100 mg/m2 IV, d1)

+ 5-FU (1000 mg/m2/d IV, d1–4)

21-day cycles(6 cycles maximum)

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Cetuximab

Progressive disease or unacceptable toxicity

Group B (化療)

EITHER carboplatin (AUC 5, d1)

OR cisplatin (100 mg/m2 IV, d1)

+ 5-FU (1000 mg/m2/d IV, d1–4)

21-day cycles(6 cycles maximum)

Notreatment

Vermorken JB, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 5501; updated information presented)

extreme51
EXTREME: 腫瘤反應率

aStratified Cochran–Mantel–Haenszel test

Vermorken JB, et al. ECCO 2007 (Abstract No. O#5501; updated information presented)

slide53

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|

EXTREME: 復發或轉移頭頸癌

–無惡化存活率

1.0

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0.9

|

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Cetuximab + CTX

0.8

|

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|

|

|

CTX only

0.7

|

|

HR (95%CI): 0.538 (0.431, 0.672)

|

0.6

|

Strat. log-rank test: <0.0001

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5.6 months

Progression free (%)

0.5

3.3 months

|

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|

0.4

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0.3

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|

0.2

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|

0.1

|

|

0.0

0

3

6

9

12

15

PFS time (months)

Patients at risk

222

138

72

29

12

7

220

103

29

8

3

1

Vermorken JB, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 5501; updated information presented)

slide54

年紀大、腎功能不良、聽力受損

H&N 健保給付規範

2.口咽癌、下咽癌及喉癌治療部分:(98/7/1)

(1)限與放射線療法合併使用,治療無法耐受platinum-based 化學治療及platinum 禁忌症之局部晚期之口咽癌、下咽癌及喉患者。且病患須同時符合下列二項條件,方可使用:

I. 年齡≧ 70 歲,或Ccr <50ml/min 或聽力障礙者。

II. ECOG ≦ 2。

(2)使用總療程以接受8 次輸注為上限。

(3)需經事前審查核准後使用。

slide55

Current Treatment Revolution

SCCHN非手術治療最強組合

NeoCT+ Erbitux

+

Altered fractionated RT+ Erbitux

+

Concurrent CT+ Erbitux

+

Adj Erbitux

slide56

Summary of Erbitux in SCCHN

Economic consideration

Effective in new patients

Useful in post-op adjuvant setting

Effective in 1st line rec/met

Effective in refractory cases

Useful in NPC

Easy to use, less toxicity

Combined with appropriate S, RT