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BIOLOGIA DEL ENVEJECIMIENTO. Diana Atencio De León Residente Geriatría Universidad Nacional de Colombia.

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BIOLOGIA DEL ENVEJECIMIENTO


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    Presentation Transcript
    1. BIOLOGIA DEL ENVEJECIMIENTO Diana Atencio De León Residente Geriatría Universidad Nacional de Colombia

    2. Alteración generalizada y progresiva del funcionamiento, resultando en una pérdida de la respuesta adaptativa a estresores y un riesgo incrementado de enfermedades relacionadas con la edad Thomas B, L. Kirkwood Proceso sincrónico con una base fisiológica y molecular Envejecimiento Warner H, Sierra F, LaDora T. Biology of aging. In: Howard M, Rockwood K, Woodhouse K. Saunders Elsevier eds. Brocklehurst’sTextbook of Geriatric Medicine and Gerontology. Philadelphia. 7th ed. 2010.

    3. ENVEJECIMIENTO • “Serie de modificaciones morfológicas, psicológicas, funcionales o bioquímicas que origina el paso del tiempo sobre los seres vivos una vez ha finalizado el proceso del desarrollo” -López J. Fisiopatología del envejecimiento. En Semiologíageriátrica anamnesis y examenfísico del anciano. Celsus. 2010: 19 -29 -Lama J. Biología de envejecimiento. En Geriatría. Fundamentos de medicina. Corporaciónparacienciasbiológicas. Medellín, Colombia. 2006: 13 - 16

    4. Tipos de envejecimiento • Exitoso • Promedio • Patológico • Proceso de selección natural • Modelos genéticos, manipulación nutricional • Capacidad para discriminar entre diferentes genotipos • Acumulación gradual de defectos somáticos no reparados (daño celular y tisular) • Base poligénica • Influencia medio ambiental, nutrición, ejercicio. Envejecimiento: Generalidades Warner H, Sierra F, LaDora T. Biology of aging. In: Howard M, Rockwood K, Woodhouse K. Saunders Elsevier eds. Brocklehurst’sTextbook of Geriatric Medicine and Gerontology. Philadelphia. 7th ed. 2010.

    5. Pérdida creciente de función cognitiva y física en la medida en que la edad aumenta • Mayor susceptibilidad a una variedad de condiciones comórbidas • Vulnerabilidad a lesiones, enfermedad y muerte CONSECUENCIAS DEL ENVEJECIMIENTO -López J. Fisiopatología del envejecimiento. En Semiologíageriátrica anamnesis y examenfísico del anciano. Celsus. 2010: 19 -29 -Lama J. Biología de envejecimiento. En Geriatría. Fundamentos de medicina. Corporaciónparacienciasbiológicas. Medellín, Colombia. 2006: 13 - 16

    6. ENVEJECIMIENTO POBLACIONAL MUNDIAL 2000 2025 2050 Naciones Unidas. División de Población del Departamento de Asuntos Económicos y Sociales, Proyecciones Mundiales de Población: Revisión 2008, http://esa.un.org/unpp

    7. ENVEJECIMIENTO POBLACIONAL 1985 -2005 - 2020 ♂ ♀ DANE-Conciliación Censal 1985-2005 y Proyecciones de Población 2005-2020. Población y principales indicadores demográficos en Colombia.

    8. ENVEJECIMIENTO POBLACIONAL 2000 - 2050 DANE-Conciliación Censal 1985-2005 y Proyecciones de Población 2005-2020 Boletín demográfico. América Latina y el Caribe: el envejecimiento de la población. 1950-2050. CEPAL

    9. EVOLUCIÓN DE LA POBLACIÓN ANCIANA 1950 - 2050 Naciones Unidas. División de Población del Departamento de Asuntos Económicos y Sociales, Proyecciones Mundiales de Población: Revisión 2008, http://esa.un.org/unpp Boletín demográfico. América Latina y el Caribe: el envejecimiento de la población. 1950-2050. CEPAL

    10. Datos Históricos en la Biología del Envejecimiento Cual es la causa del envejecimiento? • AugustWeisman(1881)→ envejecimiento se produce para beneficiar a las especies, eliminando a los padres de un medio ambiente limitado en recursos y espacio → queda para los mas jóvenes. • Retraso del envejecimiento →función de asegurar la reproducción y supervivencia de la especie. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    11. Datos Históricos en la Biología del Envejecimiento • Weisman, Hayflick y Moorhead en 1961 confirmaron la capacidad limitada de las células normales, humanas y animales para replicarse y trabajar. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    12. Datos Históricos en la Biología del Envejecimiento • Hayflicken 1974 denomina la citogerontología como la base de la biogerontología→la célula es el punto principal en el cual el conocimiento fundamental del proceso de envejecimiento tiene mas probabilidades de encontrarse. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    13. Biología del Envejecimiento • El origen de los cambios de la edad en los organismos multicelulares solo puede atribuirse a tres posibilidades que no se excluyen entre ellas: - Perturbaciones entre las células individuales. - Cambios en la matriz extracelular. -Influencias de jerarquías celulares mas organizadas sobre los demás tejidos y órganos. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    14. Factores Involucrado en el Envejecimiento Celular GENES REGULADORES: Locus en el cromosoma 4 que contienen un gen o grupos de genes Ligados a una excepcional longevidad. Mayor Edad > variación en la APOE2 y < APOE4 MUERTE CELULAR PROGRAMADA: (apoptosis) permite preservar la función y eliminar células defectuosas y malignas. 3. ACORTAMIENTO DEL TELÓMERO: los telómeros se acortan cada vez que una célula se divide → «cuenta» el número de mitosis que ha experimentado una población celular. Los telómeros protegen a los cromosomas y apoyan la transcripción exacta del ADN nuclear → demasiado cortos → no permiten una nueva división celular → fin de la capacidad mitótica in vitro. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011 Jan 12;366(1561):64-70.Systems biology of ageing and longevity.

    15. Factores Involucrado en el Envejecimiento Celular 4. GLUCOSILACIÓN NO ENZIMÁTICA DE LAS PROTEINAS:la glucosa se fija a las proteínas y originan productos llamados AGE que ocasionan daño celular. 5. DAÑO OXIDATIVO: las células quedan expuestas a los radicales libres. 6. FACTORES CITOPLASMÁTICOS: acumulación de errores en la síntesis de proteínas, enlaces covalentes , puentes de hidrógeno y depósito de pigmentos (lipofucsina) Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011 Jan 12;366(1561):64-70.Systems biology of ageing and longevity.

    16. TEORÍAS DEL ENVEJECIMIENTO

    17. Teorías del Envejecimiento Teorías Estocásticas Cambios aleatorios que se expresan por cálculos matemáticos, modificados por factores ambientales. Teorías Deterministas Limitan las variables conocidas y pueden ser replicadas en cada ocasión que se busque el fenómeno. Viejo desnudo al sol – Fortuny Museo del Prado

    18. Teorías deterministas Capacidad replicativa finita de las células. Evolutivas. • Es parte de una adaptación programada – los genes del envejecimiento esperan el tiempo para expresarse.

    19. Teorías estocásticas • Teorías genéticas: • Teoría de la regulación génica • Teoría de la diferenciación terminal • Teoría de la inestabilidad del genoma • Teoría error – catástrofe. • Teoría inmunológica / Neuroendocrina. • Teoría de la mutación somática. • Teoría de los radicales libres. • Teoría de las uniones cruzadas de estructuras celulares. • Teoría de la acumulación de productos de desecho.

    20. Teorías genéticas: • Strehler→ proceso del envejecimiento se debe comprender en el caso de cada especie como un resultado de la evolución en un sentido positivo o negativo. • Medawar→ la muerte por envejecimiento ocurre tan tarde en comparación con la muerte por causas accidentales (como falta de alimento o predación) en el hábitat natural de las especies. Retrasar el envejecimiento (o incluso el evitarlo totalmente) tiene una influencia mínima en la supervivencia de la especie. • Williams → el envejecimiento es el resultado de unos genes que programan el máximo vigor, especialmente para la reproducción, pero que desencadenan con el paso del tiempo la degeneración de las células y los órganos. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    21. Teorías genéticas: • ¿Cuáles son los efectos del envejecimiento sobre los genes? • Papel fundamental del genoma nuclear (ADN) • Las alteraciones que ocurren en las células que envejecen podrían derivar de una inestabilidad de la información molecular que reside en dicho genoma. • Idea básica de la teoría genética del envejecimiento: • Mutación del ADN → alteración en la fidelidad de la síntesis de proteínas → involución funcional. • Esta teoría del envejecimiento se ha abandonado al no cumplirse su predicción de que el envejecimiento se debe acelerar en relación directa con el número de mutaciones causadas por las radiaciones ionizantes o sustancias mutagénicas. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    22. Teorías evolucionistas y genéticas: • Orgel propuso, en 1963, que el envejecimiento podría derivar de errores en los mecanismos de transcripción del ARN que llevarían a la síntesis de proteínas anormales (teoría del error catastrófico). • Concepto en en desacuerdo con los datos experimentales que sugieren que si el envejecimiento efectivamente se iniciara en el genoma nuclear, la alteración genética sería cuantitativa («agotamiento») en lugar de cualitativa («mutación») → no aparecen proteínas anormales en los tejidos al envejecer. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    23. Teorías evolucionistas y genéticas: • Los genes no parecen controlar directamente el proceso de envejecimiento sino indirectamente a través de múltiples mecanismos protectores o destructores de la organización biológica inicial del organismo adulto. • Se han descubierto unos pocos genes implicados en el envejecimiento, sobre todo en el nematodo C. elegans y el insecto D. melanogaster, y aún no se ha demostrado que los datos obtenidos en estos organismos sean relevantes para comprender mejor el envejecimiento humano. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    24. Teorías fisiológicas • Sistemas neuroendocrino e inmunitario, importantes en la regulación de todos los procesos fisiológicos. • Involución de estos dos sistemas → atención de los proponentes de mecanismos causantes del envejecimiento. • Se atribuyó a las glándulas endocrinas y especialmente a las gónadas un papel clave en el envejecimiento, que justificaba los tratamientos «rejuvenecedores de Brown-Sequard y Voronov, basados en la inyección de extractos de testículo y la implantación de estas glándulas, respectivamente. • Envejecimiento del sistema neuroendocrino → papel regulador del envejecimiento de todo el organismo. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    25. Teorías fisiológicas • Según Hayflick: «Igual que la teoría inmunológica, la teoría endocrina carece de universalidad. • No todos los organismos que envejecen tienen complejos sistemas neuroendocrinos. • El déficit que ocurre en el sistema neuroendocrino al envejecer puede ser el resultado de alteraciones básicas que ocurren, por ejemplo, en el genoma de todas las células viejas. • No existe una razón para dar al sistema neuroendocrino o a cualquier otro sistema el papel de coordinador de las alteraciones por el envejecimiento. • Todos los sistemas de órganos envejecen y, probablemente, a diferente velocidad. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    26. Teoría del desgaste y mutación somática • Desgaste de las células somáticas → «efecto secundario » de su trabajo fisiológico. (Loeb y Northrop - Alpatov y Pearl) • Estudios en el poiquilotermo Drosophilamelanogaster→ duración de su vida es inversamente proporcional a la temperatura ambiente. • Reacciones de desnaturalización de las proteínas por el calor podrían estar implicadas en el envejecimiento acelerado de insectos y otros poiquilotermos mantenidos a temperaturas relativamente elevadas → no tienen un papel importante en el envejecimiento a causa de sus altas energías de activación. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    27. Teoría del desgaste y mutación somática • El efecto de los cambios en la temperatura ambiente sobre la longevidad de las Drosophila adultas se debe al efecto modulador de estos cambios sobre el consumo de oxígeno de este insecto. • El consumo de oxígeno in vivo por miligramo de peso corporal de Drosophila adulta tiene una relación inversa con la duración de la vida en distintas cepas de este insecto mantenidas a la misma • temperatura de 25 ºC. • Probables mecanismos por los que el consumo de oxígeno influye en la longevidad y causa el envejecimiento celular → formación de radicales libres y consiguiente estrés oxidativo. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    28. Teorías que involucran mecanismos de envejecimiento celular. Teoría del límite mitótico de Hayflick • Observaciones de Moorhead y Hayflick→ los fibroblastos humanos mantenidos en cultivo pierden su capacidad mitótica tras aproximadamente 50 divisiones in vitro. • Hipótesis inicial mantenía erróneamente: la pérdida de capacidad mitótica equivale a envejecimiento celular • Bernard L. Strehler→ estudios sugieren que el paso del tiempo (aunque no haya división celular) reduce el número de mitosis posteriores que muestran las células. → «No existe ninguna razón para creer que el envejecimiento clonal o pérdida de capacidad mitótica es causa importante del envejecimiento del organismo ni de sus importantes poblaciones de células germinales, tales como las que proporcionan su capacidad regeneradora a la piel, el intestino y la médula ósea (…). No parece razonable que el límite de Hayflick se aplique a células normales en el cuerpo». Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    29. Teorías que involucran mecanismos de envejecimiento celular. Teoría del límite mitótico de Hayflick • Los cultivos experimentan una diferenciación terminal in vitro similar a la que se observa en muchos tipos de células in vivo, como las células hematopoyéticas o los mioblastos. • Se ha demostrado que la enzima respiratoria mitocondrial citocromo oxidasa aumenta su actividad específica en un 300% en los fibroblastos que «envejecen» in vitro. • Hipótesis → las células dejan de dividirse porque se diferencian irreversiblemente. • Es probable que, en vez de estudiar el envejecimiento, se está investigando in vitro los mecanismos de la diferenciación celular. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    30. ACORTAMIENTO DE TELÓMEROS Y TELOMERASAS Watson, 1972 Greider y Blackburn, 1985 -Calado, R. Young, N. Telomere Diseases. N Engl J Med 2009;361:2353-65. - MacNee W. Accelerated lung aging: a novel pathogenic mechanism of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Biochem. Soc. Trans. (2009) 37, 819–82

    31. ACORTAMIENTO DE TELÓMEROS Y TELOMERASAS • Pérdida progresiva de telómeros*→ Normal • C/ división: -50-200 nucleótidos • Cierto grado de acortamiento → Envejecimiento. • Actividad de telomerasa : • Longitud del telómero • Inmortalidad celular: • Células germinales, células madre • Cáncer (Morin, 1989) -Calado, R. Young, N. Telomere Diseases. N Engl J Med 2009;361:2353-65. - Ito K. Barnes P. COPD as a Disease of Accelerated Lung Aging. CHEST 2009; 135: 173-180

    32. Teorías que involucran mecanismos de envejecimiento celular. Teoría del acortamiento de telómeros y telomerasa. • Importancia de los telómeros y telomerasa en los procesos normales de la mitosis y diferenciación celular y algunas alteraciones fisiopatológicas de dichos procesos → no hay prueba de la relación entre telómeros y mortalidad in vitro de las células y su relevancia para comprender el envejecimiento del organismo. • Tejidos de alto recambio, los mamíferos no mueren como resultado del agotamiento de su potencial mitótico. • No parece justificado proponer una teoría general del envejecimiento normal basada en la acción de los telómeros y la telomerasa. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    33. ESTRÉS OXIDATIVO • Denham Harman, 1956: “El envejecimiento resulta de los efectos nocivos generados por los radicales libres que se producen en el curso del metabolismo celular normal y que son acumulados a lo largo de toda la vida de un organismo”. - Salmon A. Richardson A. Pérez V. Update on the oxidative stress theory of aging: Does oxidative stress play a role in aging or healthy aging? Free Radical Biology & Medicine 48 (2010) 642–655. -Ito K. Barnes P. COPD as a Disease of Accelerated Lung Aging. CHEST 2009; 135: 173-180

    34. ENVEJECIMIENTO POR OXIDACIÓN • Daño DNAmt • Ácidos nucleicos y • proteínas de membrana - IMacNee W. Accelerated lung aging: a novel pathogenic mechanism of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Biochem. Soc. Trans. (2009) 37, 819–82 - to K. Barnes P. COPD as a Disease of Accelerated Lung Aging. CHEST 2009; 135: 173-180 - López J. Porquéenvejecemos. En Fisiología del envejecimiento. Presencia S: A: Bogotá, Colombia. 1998: 9-16

    35. RADICALES LIBRE DE OXÍGENO

    36. Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte I). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:55-63.

    37. Integración de las teorías del envejecimiento Miquel J. Integración de las teorías del envejecimiento (Parte II). Rev Esp Geriatr Gerontol 2006; 41:125-127.

    38. McCay 1930 • Observó prolongación de sobrevida alrededor de un 40%, así como retardo de todo el proceso de envejecimiento en roedores que comían un 60% menos • Retarda cambios en distintos tipos de células, independiente de su capacidad de proliferación • Desacelera cambios a nivel tisular • Más bajos niveles de respuesta a GH o IGF-1, Prolactina, Tiroxina Restricción calórica CliveMcCay (1898–1967) Universidad de Cornell. Miller RA. Biology of aging and longevity In: Halter J, Ouslander J, Tinetti M et al. Hazzard’sGeriatric Medicine and Gerontology. 6th ed. 2009: 3-14.

    39. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB, Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW, & Weindruch R (2009). Caloricrestrictiondelaysdiseaseonset and mortality in rhesusmonkeys. Science (New York, N.Y.), 325 (5937), 201-4

    40. Buscando blancos terapéuticos que tengan el mismo efecto que la restricción calórica Sirtuinas

    41. MOLÉCULAS ANTIENVEJECIMIENTO • Pérdida de grasa SC, lordocifosis, alteraciones metabólicas • Ateroesclerosis, OP, atrofia de piel. • MacNee W. Accelerated lung aging: a novel pathogenic mechanism of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Biochem. Soc. Trans. (2009) 37, 819–82 • Ito K. Barnes P. COPD as a Disease of Accelerated Lung Aging. CHEST 2009; 135: 173-180

    42. Sirtuinas: • Proteínas que deacetilan las histonas (HDAC tipo III) • Activan Mono ribosiltransferasa. • SIR 1 – 7 . • Participan en: • Envejecimiento / regulación en la transcripción / Apoptosis / resistencia al estrés / eficiencia energética cuando hay bajas calorías. • SIR 2: Regulación de información silente. • Al disminuir: • SIRT 1:↑MMP 9 (arrugas) • SIRT 6: ↓ Ωa daño celular

    43. Activador de Sirtuinas

    44. Extensión de la vida (peces) • Efecto antidiabético • Cardioprotector • Prevención del cáncer (colon, melanoma) • Antiviral (HSV 1 y 2 / CMV) • Neuroprotección • Antiinflamatorio Resveratrol. Monograph . AlternMedRev 2010 Jul: 15 (2) 152 -8 Polyphenols and Aging. CurrAgingSci. 2010 February; 3 (1) 34-42

    45. Activación de Sirtruina 1 : Mitocondria • Aumenta acción de Mn SOD (SOD 2) reduce la reducción del superoxido a peróxido de hidrogeno. • Aumento de glutatión intracelular (cel pulmón de fumadores). • Inhibe el m TOR. Resveratrol. Monograph . AlternMedRev 2010 Jul: 15 (2) 152 -8 Polyphenols and Aging. CurrAgingSci. 2010 February; 3 (1) 34-42

    46. MOLÉCULAS ANTIENVEJECIMIENTO • ↑ Susceptibilidad a apoptosis: FNT ∞ y depósitos lipofucsina • MacNee W. Accelerated lung aging: a novel pathogenic mechanism of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Biochem. Soc. Trans. (2009) 37, 819–82 • Ito K. Barnes P. COPD as a Disease of Accelerated Lung Aging. CHEST 2009; 135: 173-180

    47. ANTIENVEJECIMIENTO: Reparación DNA Acortamiento de telómeros, atrofia intestinal, ↓DMO, linfoma Osteopenia, atrofia de piel, degeneración hepatocelular • Regulador transcripción • → antioxidantes - Ito K. Barnes P. COPD as a Disease of Accelerated Lung Aging. CHEST 2009; 135: 173-180

    48. Tecnología para detectar, prevenir y tratar enfermedades relacionadas con el envejecimiento y promover métodos de investigación para retardar y optimizar el proceso de envejecimiento humano (A4M, 1992) • Norfollk-EPIC Study • Hábitos de vida saludable se asociaron con edad fisiológica 14 años menor • No fumar • Ejercicio regular • 5 porciones de frutas y vegetales cada día • 1-14 copas de alcohol por semana Medicina anti-envejecimiento Morley JE, Dominguez LJ, Barbagallo M. Antiaging Medicine. In: Howard M, Rockwood K, Woodhouse K. Saunders Elsevier eds. Brocklehurst’sTextbook of Geriatric Medicine and Gerontology. Philadelphia. 7th ed. 2010.