Dědičné nádory prsu BRCA a non-BRCA

1. Dědičné nádory prsu BRCA a non-BRCA Puchmajerová Alena Ústav biologie a lékařské genetiky LF2 UK a FN v Motole alena.puchmajerova@lfmotol.cuni.cz Praha 26.3.2011 Podpořeno VZ FNM 00064203

2. Ca prsu BRCA a non-BRCA Riziko ca prsu v ČR: 6-7%

3. Etiologie ca prsu

4. Familiární ca prsu-etiologie Významný modifikující faktor rizika ca prsu u BRCA pozitivních je radiace

5. Radiace a ca prsu • Významný modifikující efekt u BRCA pozitivních • Čím vyšší je kombinovaná dávka, tím vyšší je riziko • Čím nižší je věk expozice, tím je vyšší riziko -největší riziko při expozici v mladém věku -při expozici nad 50 let je riziko minimální

6. Geny odpovědné za ca prsu

7. HBOC • Etiologie: -geny BRCA1 a BRCA2 -gen BRCAX → RAD51C?? –nově objevený gen u rodin s ca prsu a ovaria, BRCA negativních. Patogenní mutace nalezena u 1.3% německých rodin s ca prsu a/nebo ovaria. Věk výskytu ca prsu a ovaria je nižší než u BRCA pozitivních. Histopatologické rysy jsou podobné jako u BRCA2 podmíněných ca prsu

8. Rizika ca u nosiče/ky mutace genu BRCA1

9. Rizika ca u nosiče/ky mutace genu BRCA2

10. HBOC -histopatologie • Ca prsu u nosiček mutací BRCA genů je odlišný od non-BRCA familiárních ca prsu • BRCA1 karcinomy většinou: nezralé, high grade, vysoce proliferativní, Triple negativní (ER-, PR-, HER2-) u 65-80% ca (jen u 10% ca bez BRCA), s expresí bazálních markerů jako je bazální keratin (známka horší prognosy), P-cadherin, epidermální growth factor receptor, často prokázána p53 mutace. • Medulární ca prsu -10% BRCA1+, -1-2% ostatních ca prsu • BRCA2 karcinomy jen sporadicky nezralé, spíše ER+, PR+ • BRCA1 a BRCA2 karcinomy, málokdy exprese HER2 • Studie ukazují, že že dědičné karcinomy s negativitou BRCA1/2 jsou heterogenní, fenotypově podobné BRCA2 tumorům • Asociace lobulárního karcinomu prsu s CDH1 germinální mutací • Patologické a molekulární vlastnosti dědičných ca prsu mohou napomoci specifické léčbě a ovlivňují proces mutačního screeningu

11. Kriteria výběru a management v rodinách s vysokým rizikem ca prsu a/nebo ovaria Mutační screening genů BRCA1/2 má význam, pokud pravděpodobnost záchytu mutace je větší než 20%. Různé metody výpočtu této pravděpodobnosti (Manchester skorovací systém, počítačové programy jako jsou BRCAPRO, Tyrer-Cusick, BRODICEA Různé metody pro výpočet rizika ca prsu v rodinách s ca prsu, manuální Clausovy tabulky, různé počítačové programy (viz. výše) Další –individuální kriteria –medulární ca prsu, tripple negativita ca prsu

12. Indikace k vyšetření BRCA genů -familiární formy -alespoň 3 přímí příbuzní (včetně probanda) s diagnosou karcinomu prsu a/ nebo ovaria (bilaterální karcinom je brán jako dva nádory), bez ohledu na věk -2 příbuzní (včetně probanda) prvního stupně (nebo druhého stupně paternálně) s karcinomem prsu a/ nebo ovaria, z nichž alespoň jeden byl dg. pod 50 let věku

13. Indikace k vyšetření BRCA genů -sporadické formy -pacientka s bilaterálnim ca prsu nebo ovaria s první diagnozou pod 50 let věku nebo pacientka s ca prsu a ovaria v jakémkoliv věku -sporadický výskyt unilaterálního karcinomu prsu nebo ovaria ve věku pod 35 let -muž s karcinomem prsu -medulární a atypický medulární karcinom prsu (dle laboratoře, vhodné do 50 let) -karcinom prsu s negativitou estrogenových a progesteronových receptorů a HER2 –tzv. tripple negativní (dle labor. vhodné do 50 let)

14. Indikace k vyšetření BRCA genů -Testováni je indikováno genetikem po genetickém poradenství a podepsání informovaného souhlasu. -Prediktivní vyšetření je indikováno po dosažení plnoletosti. -Prenatálni diagnostika není indikována. -Preimplantační diagnostika není prozatím rutinně prováděna -je však možná CAVE! Hormonální stimulace při IVF

15. HBOC T.J. +65 ca žaludku +69 ca prostaty +27 ca plic +43 ca ovaria +44 ca prsu a ovarií BRCA1+ *1984 BRCA1+

16. HBOC J.P. +69 let ca plic *1953, ca prsu v 53 letech BRCA1+ *1943, ca ovaria v 54 letech *1948, ca moč.měch. *1977 BRCA1+ *1978 BRCA1+

17. Schéma sledování zdravých žen-nosiček mutací genů BRCA1/2 Zvážení preventivní adnexektomie a mastektomie

18. Schéma sledování zdravých mužů-nosičů mutací genů BRCA1/2

19. Li-Fraumeni syndrom • Hereditární predispozice k onemocnění širokým spektrem nádorů • Gen odpovědný za LFS –tumor-supresorový genTP53

20. Li-Fraumeni syndrom • Nádory typické pro LFS: -sarkomy(měkkých tkání, kostí) -nádory prsu (časný nástup) -nádory mozku -leukémie U dětí: -adrenokortikální nádory -rhabdomyosarkomy -nádory chorioidálního plexu

21. Li-Fraumeni –indikační kriteria pro testování TP53 LFS-sy Li-Fraumeni (nález mutace 70%) • proband: sarkom (pod 45 let) • příb. 1. st: nádor (pod 45 let) • příb. 1. nebo 2.st nádor (pod 45 let) nebo sarkom kdykoliv LFL-sy Li-Fraumeni-like (nález mutace 20-25%) • proband: dětský nádor,sarkom,n.mozku,ADC tu (pod 45 let) • příb. 1. nebo 2.st: sarkom,n.prsu,n.mozku,ADC tu, leukemie kdykoliv • příb. 1. nebo 2.st: nádor (pod 60 let)

22. Rodokmen LFS č.1 +60 let, ca? 4 2 3 +41 let ca jícnu 2x CRC 40-50 let +39 let, ca plic Ca prsu ve 26 letech, TP53+ +6 měs., ca choriod. plexu, TP53+ +4 roky adrenokortikální ca, TP53+ +ca? 14 let

23. Rodokmen LFS č.2 +28 let, ca prsu +69 let meningeom +30 let, ca prsu +40 let, ca ovaria *1972, zdráv, TP53+ Ve 2.5 letech ca nadledvin, TP53+

24. Dispenzarizace osob s prokázanou mutací genu TP53 • Celkové vyšetření, KO, TK, vyš. moče • Fyzikální vyšetření, UZ břicha • Kompletní neurologické vyšetření • Vyšetření stolice na OK • U žen sledování prsou a gynekologické vyšetření jako u BRCA+ • U mužů vyšetření varlat Prediktivní vyšetření lze již v dětském věku, prenatální vyšetření či preimplantační dg. jsou možné

25. Peutz-Jeghers syndrom • Vzácný AD dědičný syndrom hereditární nádorové predispozice • Incidence: 1 ze 120 000 • Etiologie: mutace genu STK11

26. Peutz-Jeghers syndrom -klinický obraz mukokutánní pigmentace -periorálně, bukální sliznice, -tmavě hnědé nebo modré hamartomatozní polypy GIT vysoké riziko malignity: -kumulativní riziko ca do 70 let 81% -kumulativní riziko ca GIT 66% -riziko ca prsu u žen do 60 let 32% -gonadální tumory -ženy ca ovarií a vejcovodů, děložní hrdlo -muži ca varlat ze Sertoliho buněk

27. Peutz-Jeghers syndrom -doporučení pro pacienty Ženy: • od puberty samovyšetřování prsou 1x měsíčně, od 20 let pravidelné vyšetřování prsou klinikem, UZ 1x ročně, od 35 let mamografie 1x za 2 roky • od dospělosti pravidelné gynekologické vyšetření 1x za 6-12 měsíců, od 20 let včetně UZ malé pánve a cervikální cytologie 1x ročně • zvážit po ukončení reprodukce i preventivní hysterektomii a adnexektomii Muži: • Od 10 let 1x ročně vyšetření varlat Obě pohlaví –sledování GIT

28. Cowden syndrom • Klinický obraz: hamartomatozní polypy v dutině ústní, GIT verukozní kožní léze na obličeji a končetinách fibroadenomy prsu makrocefalie vysoké riziko ca Etiologie: mutace v PTEN genu

29. Cowden syndrom Riziko ca: prsu 25-50%, prům. okolo 40 let, multifokální a bilaterální ca ᛏriziko ca prsu u mužů štítné žlázy 10% endometria 5-10%

30. Hereditární difusní ca žaludku (HDGC) AD dědičná nádorová predispozice k difusnímu karcinomu žaludku Etiologie: mutace CDH1 genu riziko ca žaludku muži 67% -ženy 83%, vyšší riziko CRC lobulární ca prsu u žen –riziko 39%

31. Schéma a význam klinicko-genetického vyšetření Primární záchyt specialistou Klinicko-genetické vyšetření familiární výskyt hereditární forma molekulárně-genetické vyšetření rizika pro příbuzné, (doporučení preventivního sledování) germinální mutace prokázána neprokázána prediktivní testování osob v riziku preventivní sledování

32. HBOC -2004 +40 let ca ovarií 59 let ca ovaria +63 let 40 let gyn.ca, +42 let ca prsu 43 let ca ovaria BRCA1+ +36 let ca prsu

33. HBOC -2010 +40 let ca ovarií 59 let ca ovaria +63 let 40 let gyn.ca, +42 let ca prsu 43 let ca ovaria BRCA1+ BRCA1+ 43 let ca prsu +36 let ca prsu BRCA1+ 27 let ca prsu BRCA1+ BRCA1-

34. Děkuji za pozornost