1 / 34

抗击 HBV 耐药： HIV 治疗和耐药的启示

抗击 HBV 耐药： HIV 治疗和耐药的启示. 广州市第八人民医院 唐小平 教授. HIV 和 HBV 的病毒学特点. HIV-1 复制周期. 感染性 HBV 病毒颗粒. 感染性 HBV 病毒颗粒. HBsAg 被膜. DNA 多聚酶. 逆转录酶. 部分双链 DNA. (-)- DNA. 被包裹的前基因组 mRNA. A(n). cccDNA. mRNA. HBV 病毒的复制周期. Lai et al., J Med Virol 2000. HIV 和 HBV 在基因组结构 . 复制特性和感染有一定的相似性.

emera
Download Presentation

抗击 HBV 耐药： HIV 治疗和耐药的启示

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. 抗击HBV耐药：HIV治疗和耐药的启示 广州市第八人民医院 唐小平 教授

  2. HIV和HBV的病毒学特点

  3. HIV-1 复制周期

  4. 感染性HBV病毒颗粒 感染性HBV病毒颗粒 HBsAg 被膜 DNA 多聚酶 逆转录酶 部分双链 DNA (-)-DNA 被包裹的前基因组mRNA A(n) cccDNA mRNA HBV病毒的复制周期 Lai et al.,J Med Virol 2000

  5. HIV和HBV在基因组结构.复制特性和感染有一定的相似性HIV和HBV在基因组结构.复制特性和感染有一定的相似性 • 聚合酶RT区同源性高,特别是与dNTP结合的7个保守区域(包括A-G区),同源性更高 二. 具高复制能力,(HIV100亿/天, HBV1000亿/天) 1.病毒多聚酶和单链RNA存在,多聚酶无校正功能 2.高突变率（~105碱基对/复制周期），因此以每天1010-12病毒生成，每一个碱基对都有可能发生突变, 同样,抗病毒治疗易产生耐药 3.同一病人中病毒复杂的基因型：准种 三. 宿主免疫应答不良形成慢性感染 1.相对平衡状态：高复制率和高清除率 2.HBV和HIV持续保存在宿主细胞内：不能彻底清除或治愈

  6. 抗HIV药物有多种类型，分别作用于不同的靶位点抗HIV药物有多种类型，分别作用于不同的靶位点 • NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂 (1987~) • PI：蛋白激酶抑制剂(1995~) • NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂(1996~) • Entry inhibitor：病毒黏附抑制剂(2003~) • CCR5受体阻断剂 • 整合酶抑制剂

  7. 抗HIV药物的作用靶位点及新批准的药物 蛋白酶抑制剂 病毒黏附抑制剂 Darunavir Tipranavir 逆转录酶 抑制剂 Maraviroc 整合酶抑制剂 Etravirine Raltegravir Maturevirus

  8. 目前共23种独特的抗HIV药物被FDA批准上市 DLV NVP TDF ABC ddC d4T ZDV ddI EFV FTC 3TC ’93 ’04 ’05 ’87 ’88 ’89 ’90 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’01 ’02 ’03 ’06 ’07 NFV LPV/r SQR ATV NRTI NNRTI DRV FPV APV TPV PI RTV Entry inhibitor T-20 MVC IDV

  9. 目前有的抗HIV药物 • Protease Inhibitors 13. indinavir, Crixivan +/-r 14. saquinavir Invirase +r 15. ritonavir, Norvir 16. nelfinavir, Viracept 17. lopinavir +r, Kaletra 18. atazanavir, Reyataz +/-r 19. fos-amprenavir, Lexiva +/-r 20. tipranavir, Aptivus +r 21. darunavir, Prezista +r • Fusion Entry Inhibitors 22. enfuvirtide, Fuzeon • CCR5 Entry inhibitors 23. maraviroc, Selzentry • Integrase inhibitors 24. raltegravir, Isentress • Nucleoside Analogs • ddI, didanosine, VidexEC • ddC, zalcitabine, Hivid • AZT, zidovudine, Retrovir • d4T, stavudine, Zerit • 3TC, lamivudine, Epivir • abacavir, Ziagen • FTC, emtricitabine, Emtriva Nucleotide Analogs: • tenofovir, Viread • Non Nucleoside RT inhibitors • delavirdine, Rescriptor • nevirapine, Viramune • efavirenz, Sustiva • etravirine, Intelence

  10. HIV耐药 • 原发耐药：ART治疗前存在耐药株 1. ART治疗前,其他治疗方案已选择出单药或多药耐药株 2. 耐药病毒株的传播 • 由于抗HIV药物广泛使用，在发达国家已达5%-20%1-2 • NRTI: 5.5-12.4%3 • NNRTI: 1.9-8.1%3 • PI: 2.7-6.6% 3 • 继发耐药：治疗过程中由于药物选择性压力存在而筛选出来的耐药。耐多药问题较常见。 • Wheeler W, et al 14th conference on Retrovirueses and Opportunistic Infections Feb 25-28 2007 Los Angeles, CA Abstract 648 • SPREAD Programme, AIDS. 2008; 22(5): 625-635 • Martin S. et al Clinical Infectious Diseases 2008； 47: 266-85

  11. Secondary versus Primary (Transmitted) Drug Resistance Failing Therapy Secondary DR Rx Rx HIV+ person not on treatment Primary DR WT Wild Type Virus Drug Resistant Virus

  12. 中国HIV/AIDS 的原发耐药 It’s as high as 15-27.8% among some high risk population (FBD and IDU)

  13. 抗HIV药物的治疗 • 起始HIV基因型耐药及药物敏感性分析(如果条件容许) • 采用高效抗逆转录病毒HAART治疗 (联合治疗) • 联合用药方案 • 2 NRTIs ＋ 1 NNRTI • 2 NRTIs ＋ 1 PI 1. Scott M. Hammer, et al JAMA Aug 6, 2008 Vol 300, No.5 555-570

  14. 耐药的检测方法 表型耐药（Phenotyping） 在不同药物浓度下(RT/PI)检测病毒的复制能力。 基因耐药（Genotyping） 检测病毒RT和PI基因突变

  15. 临床上耐药的检测 • Indications for use of resistance testing have greatly expanded • Genotype preferred • Treatment naive: acute or chronic infection • Early virologic failure • Patient no longer on therapy • Phenotype, virtual phenotype, or combined phenotype/genotype preferred • High-level resistance to NRTIs or PIs on genotype • Multiple regimen failure with limited treatment options

  16. HIV联合抗病毒治疗,抗病毒能力明显增加

  17. HIV抗病毒治疗的长期性：终身治疗 HIV-1 dynamics after interruption of HAART Davey RT, et al PNAS 1999; 96:15109-14 Long-term suppression of HIV-1 by HAART does not confer on the host the ability to ultimately control viral replication once drug therapy is withdrawn. How to deplete HIV virus from sequestered sites throughout the body ? Off HAART 约60—70年

  18. 核苷类似物 PIFN IFN Th APC CTL Lymphocyte B cell NK cccDNA完全清除需要多长时间 100% HBV DNA 抑制病毒复制 清除感染肝细胞 诱导阶段 维持阶段 检测限 0% 直接抗病毒 免疫应答 核苷类似物抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNA需要14.5年 Florin,et,al. Romanian Journal of Gastroenterology,2005 Vol.14 No.4,373~377

  19. 同时加强依从性教育和管理 • 在开始HAART之前应与病人有充分的交流，让他们了解治疗的必要性、治疗后可能出现的不适、坚持规律用药和服药后必须进行定期检测的重要性，以及在发生任何不适时应及时与医务人员联系。同时要得到其家属或朋友的支持，以提高病人的依从性。

  20. 70% 70-80% 80-90% 90-95% >95% 依从性与治疗成功的关系 患者VL低于400拷贝的百分比 依从性的百分比 From Peterson et al, 6th Conf ROI 1999 abstr #92

  21. 目前只有两类抗HBV药物：干扰素和核苷类似物 2008 and beyond… 1992 1998 2006 2002 2005 IFN alfa LdT ADV TDF Clevudine ETV PegIFN alfa-2a 至2008年，共7种抗HBV药物被批准

  22. HBV耐药问题 • HBV抗病毒药物耐药发生率,Lmd治疗4年70%左右,Ldt 2年22%,ADV治疗5年29% • 交叉耐药问题, 耐药会影响后续治疗 • 多药耐药问题 • 原发耐药问题？ • 耐药株的传播及免疫计划的威胁

  23. A181T/V X ADV ? LMV单药治疗 X ETV T184S T184G/S202I/M250V LdT/克里夫定 X M204V/I L180M L80V/I X ADV A181T/V X LdT A194T X ADV V214A/Q215S LMV 耐药影响后续治疗效果 S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505

  24. 所以应重视HBV耐药管理策略 • 挽救治疗 • 预测耐药 • 预防耐药 目前观念是“耐药管理的时间关口前移” 从挽救治疗,预测耐药”前移”到预防耐药

  25. 耐药管理时间关口前移 抗病毒药物治疗 临床耐药 生化学突破 ALT 病毒学突破 HBV DNA 杂交 PCR 时间 月数 6 12 预防耐药 预测耐药 早期挽救治疗 晚期挽救治疗 耐药管理前移 Santantonio et al, 2002

  26. 预防耐药胜于治疗耐药 • 预测耐药和挽救治疗需要准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案---临床实际---目前仍在采用晚期挽救治疗 • 耐药突变可以长期保存---cccDNA存在耐药突变报道 • 耐药突变可能导致与后续治疗药物的交叉耐药 医学界通用原则：预防胜于治疗

  27. 如何预防耐药 没有病毒复制 ＝ 没有耐药发生 方案一.初始单药治疗,使用强效和耐药率 最低的药物, 获得最大限度和持续的病毒抑制 方案二.初始联合治疗,联合两种疗效或作用机制不同药物,提高持续抗病毒的能力,最大限度的减低耐药(但目前暂不实施)

  28. HBV联合抗病毒治目前暂不能实施 一. HBV药物： 目前只针对HBV多聚酶一个靶位点,只有单一的抗病毒药物 二. HBV联合抗病毒治疗 目前仍无长期良好的临床数据 三. 其他现实问题: 1. 费用增加：cost-effectiveness 2. 交叉耐药 3. 联合治疗,药物毒性：长期安全性 缺乏妊娠安全性数据

  29. 如何避免耐药 高耐药基因学屏障 狭窄的潜在复制区 对依从性可容性大　

  30. 高耐药基因学屏障 0 MU 1 MU 2 MU 3 MU 4 MU 1 MU 0 MU ARV药物耐药 病毒复制逐渐增强 ARV药物耐药，病毒复制逐渐增强

  31. 狭窄的选择压力区 第2天，长半衰期药物仍存在低浓度（单一治疗） NNRTI低基因屏障和长半衰期对耐药发展 的关联 举例: 初治患者中的病毒野生株：比较Kaletra 和EFV 的pK 最后剂量 Day 1 Day 2 Kaletra 药物浓度 Efavirenz IC变异株 选择压力区 IC野生株 0 Days Adapted from Taylor S, et al. 11th CROI, San Francisco 2004, #131

  32. 依从性可容性大 1634例患者(1996–2003) 根据处方计算和统计依从性>95% 或<95% 606例患者(37%)可检测出病毒 结论：依从性<95%时， 非增强PIs和NNRTIs与病毒血症关联 但与增强Pis无关 PI Hazard ratios NNRTI Boosted PI 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 Gross R, et al. 13th CROI, Denver 2006, #533

  33. 小结: HIV耐药处理的经验告诉我们什么？ • HBV耐药病毒株传播是可能的，必须高度重视耐药问题，以免造成严重公共卫生问题 • 起始有条件做基因型或表型检测，选择敏感和高效抗病毒药物, 增加耐药屏障 • 长期（终身？）治疗 • 提高依从性：HBV治疗中出现病毒学突破30%与依从性有关 • 核苷类药物单药使用易引起耐药，开发多靶位点抗病毒药物，联合不同靶位点药物是抗击HBV耐药的重要策略 • 目前抗HBV药物只有两类，要着眼长期抑制HBV复制的治疗目标，根据正确耐药管理策略,保证长期抗病毒的疗效

  34. 谢 谢 !

More Related