重点品种的靶向监测

1. 重点品种的靶向监测 北京大学第三医院 赵荣生 2012.10.30

2. 患者情报 ・面谈记录 ・诊疗记录 ・看护记录 ・检查结果 ・药历 处方审核 服药指导 诊疗过程 避免预知的药物不良反应 处方情报 疑问查询 调 剂 处方 副作用加重 避免不良反应加重

3. 患者安全现状 • WHO的有关数据表明，有约4%的患者在医院受到医疗不良事件伤害。美国每年发生150万例可以预防的药物不良事件，其中40万例发生在医院，导致35亿美元的医疗费用。 • 美国每年死于给药错误的病人在44,000至98,000 之间，加拿大、新西兰和英国等国,每年也有10%的患者要遭受一次医疗不良事件。 • 根据卫生部药品不良反应监测中心的数据，我国每年有19万人死于药物不良反应，每年由于药物不良反应而住院的病人有250万。

4. 过去多年来众多的药物不良反应事件 • 四环素牙：60年代出生的 “黑牙一族” • 药源性耳聋： • 我国现有7岁以下聋儿约80万，每年新产生聋儿3万余名（中国残疾人事业“十五”计划纲要与配套实施方案） • 龙胆泻肝丸案 • 鱼腥草注射液 • 拜斯亭：西立伐他汀 • 反应停事件 • ……

5. 药品安全管理 对用药安全的进一步重视——近年来的几大药害事件 • 齐二药－－假药事件 • 注射亮菌甲素假药导致急性肾衰竭 • 欣弗－－劣药事件 • 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）：无菌检查和热原检查不合格，导致过敏性休克和意识障碍 用药安全

6. 药品安全管理 对用药安全的进一步重视——近年来重要药物不良事件回顾 • 头孢曲松钠的安全使用问题 • 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 • 甲磺酸培高利特撤市 • 马来酸替加色罗撤市 • 含钆造影剂的安全问题 • 罗格列酮的安全性受质疑 • 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入硫酸长春新碱 • 感冒药禁用于2岁或以下儿童 • 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 • 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应

7. 几类药品安全问题 • 药品质量事故 • 不合理用药 • 药物不良反应 对患者产生危害

8. 药品安全问题－－药品质量 药品质量的问题－－假药、劣药 • 生产企业 • 流通企业 • 医疗机构 监管部门

9. 药品安全问题－－不合理用药 不合理用药的干预 • 制定药物使用指导原则 • 制定药物使用指南、规范 • 培训、提高医生临床用药的水平 • 药学人员对处方用药的审核 • 对药物使用的分析与评价（不合理用药和滥用） • 药店销售药物？ • 患者自购药物？

10. 对药害事件的防控 • 新药上市前严格审查 • 临床前的研究：动物试验结果与人体有种属差异 • 临床研究：设计简单，受试者过于均一、病例数少，观察时间短，为特定入选人群，受试者病情较轻，安全性研究模型很少 • 新药上市后的监察和安全性评价 • 药物不良反应监测（监测、报告、判断、处理） • 用药差错防范 • 质量监督 • 药品再评价 • 反馈与完善 • 合理用药 • 注意导致ADR发生的危险因素 • 合理的处方并使用药物

11. 预防或减少药物不良反应 • 医师、药师和患者都应了解所用药物的基本药理作用 • 应了解患者的过敏史或药物不良反应史 • 注意特殊人群：老年人、孕妇、新生儿、婴儿和儿童、肝脏疾病患者、肾脏疾病患者、罹患多种疾病患者。 • 合理用药 • 避免不必要的联合用药 • 应用新药时，必须慎重用药，严密观察 • 应用对器官功能有损害的药物，应按规定检查器官功能 • 在用药过程中，医师和患者都应注意药物不良反应的早期症状，以便及时停药和处理，防止不良反应进一步发展。

12. 埃利斯宣言 • WHO国际药物监测合作中心等国际组织于1997年9月27日在意大利西强里岛的埃利斯联合召开了由30个国家参加的发展药物监测信息交流国际会议，会议发表了“埃利斯宣言” 。 • 埃利斯宣言的核心： • 把药物安全性监测工作当作衡量从业人员职业道德水平的标准； • 消除隐藏、压制及忽视ADR的风气； • 促进药物安全信息交流，为全球公众服务。

13. 药物警戒(Pharmacovigilance) • 药物警戒 • 发现、评估、理解和预防药物或其他与药物相关问题的科学与活动。药物警戒计划的开展应基于科学性和可实施性。 • 应考虑的因素 • 不良事件代表一种潜在安全风险的可能性 • 不良事件的严重程度 • 不良事件的发生频率（如发生率、报告率等） • 易感人群 • 药物不良事件涉及患者的范围（大范围的还是有选择性的） • 药品的调配方式（如何得到药品） • 严重不良事件的快速呈报

14. 药物警戒在药害事件中的作用 • “鱼腥草注射液”、“齐二药亮菌甲素”和“欣弗”事件和“佰易丙球”等连续发生的药害事件 • 导致严重药源性伤害 • 严格意义上不属于ADR定义范畴 • 借助ADRM系统及时发现并得到遏止 • 充分发挥和体现了ADR监测工作作为有效预警渠道的作用 • 也是近年来药物警戒工作体系不断完善、发展的具体体现

15. 加强药物警戒工作 • 上市不代表药品评价的结束，而是实施上市后药物评价的开始。 • 新药上市前临床试验，病例数相对较少，疗程较短，病情及用药情况均较单一，且缺乏对特殊人群的研究信息，在此条件下形成的临床评价结论，存在着固有局限性。 • 必须通过药物警戒完成上市后监测，以保证新药评价结论正确性，并尽早发现上市创新药可能存在的安全隐患。

16. 重点品种靶向监测的背景 • 开展重点监测是新的法律法规的内在要求 • 《药品不良反应报告和监测管理办法》 • 《北京市药品不良反应报告和监测管理办法实施细则》 • 开展重点监测是提升药物警戒站警戒能力的有效手段 • 药品重点监测作为先进的监测理念和手段，有效弥补了被动报告的局限性 • 在监测方式上引入药物流行病学等科学方法，为全面科学地评价药品安全性提供有效途径。 • 通过各单位合作与交流，有利于提升警戒站队伍整体水平。

17. 药品重点监测 • 药品生产企业 • 应对新药监测期内的药品、首次进口5年内的药品、部分国家和地区已采取撤市但我国允许限制使用的药品、有新的不良反应报告的药品和存在严重安全性隐患的药品主动开展重点监测、对监测数据进行汇总、分析和评价。 • 北京市药品监督管理局 • 可根据药品临床使用和不良反应监测情况，要求药品生产企业对特定药品进行重点监测。 • 也可以组织北京ADR监测中心、药物警戒站、医疗机构和科研单位对重点品种开展监测。

18. 重点品种靶向监测的良好基础 • 北京市19家药物警戒站的优质高效的工作力量 • “胺碘酮重点监测模式及严重不良事件应急体系建设研究”课题已顺利进入收尾阶段，积累了工作经验

19. 重点品种靶向监测的研究目的 • 了解监测药品临床用药现状，掌握药品使用情况及总体安全性。 • 开展靶向不良反应监测，重点关注血液系统损害及视神经损害等不良反应，分析相关因素，为临床合理安全用药提供依据。 • 研究北京市药物警戒站在规定的时间、规定的单位、规定的使用人群，对规定的药品进行深入监测、分析其安全性的工作方法。

20. 重点品种靶向监测的研究方法 • 结合药品应用特点，前瞻性与回顾性方式有机结合 • 碘海醇：前瞻性 • 利奈唑胺：回顾性和前瞻性 • 莫西沙星：对已发生不良反应的进行回顾性研究，并对靶向监测的不良反应进行随访记录

21. 碘海醇的靶向监测 • 共8家警戒站 • 组长单位：北京大学第三医院 • 参与科研单位： 北京大学首钢医院、北京协和医院、首都医科大学宣武医院、中国中医科学院广安门医院、中国中医科学院望京医院、卫生部中日友好医院、北京市大兴区人民医院

22. 造影剂的特点 造影剂是根据药剂学，药物化学，药物分析和药理学试验精心设计的无任何治疗作用的化学制剂 1 没有任何其他药物像对比剂一样在短时间内大量注入人体 2 3 24小时内97%以上以原形药物形式经肾脏排出 对比剂的安全性和有效性 4

23. 国家医保用药目录中的造影剂

24. 对比剂不良事件 对比剂不良事件 对比剂无关不良事件 药理毒性反应 (物理,化学作用) 超敏反应 （特异质反应） 迟发反应 1H-7D 急发反应 ≦1H 药理作用 (渗透压、离子、 神经毒性) 类过敏反应 假性变态反应) 或过敏样反应 (与I型变态反应相似) IV变态反应 (T细胞介导) 无特异性症状 主要为皮疹 过敏样症状 器官毒性 ( 低血压，CIN )

25. 含碘造影剂的急发反应和迟发反应的症状 瘙痒症 荨麻疹 血管性水肿 皮疹（斑疹、斑丘疹） 轻微的多形性红斑 固定型药疹 Stevens-Johnson综合征 中毒性表皮坏死松解症 移植物抗宿主反应 血管炎 瘙痒症 荨麻疹 血管性水肿 脸红 恶心、腹泻、腹部绞痛 鼻炎（打喷嚏、鼻溢） 声音嘶哑、咳嗽 呼吸困难（支气管痉挛、喉头水肿） 低血压、心动过速、心律失常 心血管性休克 心跳停止 呼吸停止 迟发反应 急发反应 可能是致命 副反应的先兆 自限性 通常为轻度至中度 一过性和自限性 Ring J, Messmer K. Incidence and severity of anaphylactoid reactions to colloid volume substitutes. Lancet 1977;1:466–469

26. 急发反应 • 轻度：面红、恶心、呕吐、瘙痒、头痛、风疹 通常持续时间短，自限性，不需特别处理 • 中度：以上症状更重，支气管痉挛、中度低血压 通常经过适当处理后，对治疗反应良好 • 严重/威胁生命：低血压休克、抽搐、意识不清、喉水肿、 肺水肿、心律失常、 心跳停止、呼吸停止

27. 造影剂急发型皮肤反应 风疹 血管性水肿

28. 对比剂迟发不良反应 • 对比剂给药后可出现各种迟发性症状（例如恶心、呕吐、头痛、骨骼肌肉疼痛、发热），但许多反应与对比剂无关 • 真正的迟发性不良反应与其他药疹类似 • 其他药物引起药疹的几率：氨基青霉素、磺胺类：3-5%；ACEI、NSAIDs、H2受体拮抗剂：1-2% • 对比剂迟发不良反应的特点：通常为轻度至中度，一过性、自限性

29. 造影剂迟发型皮肤反应 斑丘疹 红疹

30. 有些皮肤迟发反应可能与对比剂无关，而与X射线暴露及幽闭综合症有关有些皮肤迟发反应可能与对比剂无关，而与X射线暴露及幽闭综合症有关 “背景噪音”(Background noise)试验： Beyer-Enke和Zeitler (1993)开展的研究中：发现迟发性不良反应中，大约50%与对比剂无关。 Yasuda(1998)和Munechika(2003)开展的一项研究：迟发性不良反应的发生率在做对比剂增强CT的患者中为12.4%，在做非增强CT的患者中为10.3%（p=0.094） 。 与造影剂无关的不良事件

31. 与对比剂不良事件可能有关的因素 渗透压 浓度 剂量 注射速率 频繁用药 注射途径 造影剂的温度 … … 设备 仪器 对比剂 急发反应： 既往有对比剂不良反应史 哮喘，过敏性疾病 β受体阻滞剂治疗 迟发反应： 白细胞介素-2治疗 病毒感染 其他伴随疾病 患者因素 操作 技术 其他

32. 碘海醇注射液 • 碘海醇是第二代非离子型单体造影剂 • 与高渗性对比剂相比，其渗透压低、电性及化学毒性低，药物安全性得以提高。 • 碘海醇在内的对比剂用量日益增多，罕见的不良反应时而出现，而说明书的不完善为临床识别罕见不良反应带来一定难度，且严重病例甚至死亡病例较为突出，其安全性值得关注。

33. 常见不良反应 • 皮肤肿胀 22% • 淋巴结肿 22% • 疼痛（局部）3-26% • 头痛1-18% • 感觉异常（冷、热）7% • 恶心 6% • 焦虑3%

34. 文献报道 • 初步检索：以“碘海醇”和“不良反应”为关键词检索CNKI(1979-2012)共获得47篇文献，其中个案报道为19篇。 • 报道碘海醇的不良反应共计104例 • 其中死亡3例（致过敏性休克死亡1例、呼吸心跳骤停死亡1例、致呼吸抑制死亡1例） • 过敏性休克总计31例（其中一家医院2009年1月-2011年10月即报道过敏性休克15例） • 急性肾衰4例

35. 急发不良反应的预防 • 如果积极和妥善治疗，绝大多数重度反应的患者可康复 • 94-100%的重度和致死性反应发生于 20分钟内 • 注射对比剂的房间内应当配备可用的药物和设备 • 放射科医生在开始的关键的几分钟内应当留在附近，接下来 的30-45分钟也不要走远 • 只要是有发生反应危险性高的情况，都应当保留静脉通路 知识、培训和有准备至关重要

36. 一般过敏反应的处理原则 • 呼叫急救小组 • 必要时进行气道吸引 • 如出现低血压，抬高患者下肢 • 面罩吸氧（6-10l/min） • 肌肉注射肾上腺素（1:1000）, 0.5ml(0.5mg) 。必要时可重复 • 静脉滴注（生理盐水，乳酸林格氏液） • 静脉注射H1抗组胺药，苯海拉明25-50mg

37. 迟发不良反应的处理 • ESUR: 通常不推荐预防用药，因为有效性证据不足 • 对于以往曾经发生过严重迟发不良反应的患者可给予类固醇预防治疗。 • 例如：在对比剂给药之前的12小时和2小时各口服强的松龙30mg (或甲基强的松龙32mg) 。 • 建议：提醒曾有过对比剂反应或正接受IL-2治疗的患者，有可能出现迟发皮肤反应，如有问题应及时联系医生。

38. 治疗和管理措施 对症治疗，类似于治疗其他药物引起的皮肤反应 治疗及管理措施： • 外用皮质类固醇药物(如地塞米松软膏、氟氢松软膏） • 抗组胺药物 （如苯海拉明、扑尔敏） • 严重时考虑使用全身性皮质类固醇药物 • 今后避免或谨慎使用此类药物 • 进行病人教育 Marc A. et al. Adverse Drug Reactions: Type and Treatment Options. American Family Physician 2003; 68: 1781-90.

39. 研究内容 • 时间：2012年8月1日——2012年9月30日 • 监测对象：监测期内使用碘海醇注射液的住院患者 • 监测例数：每单位各收集200份报表

40. 研究内容 • 所有监测对象均需填写《碘海醇注射液使用情况调查表》 • 若患者出现药品相关的不良反应，应统一上报国家药品不良反应监测系统，填写不良反应报表。

41. 初步成果 • 碘海醇药品使用的特殊性，使得靶向监测工作本身加强了临床科室的合作 • 靶向监测工作提高了临床对造影剂的重视程度

42. 利奈唑胺的靶向监测 • 组长单位：北京大学第一医院 • 参与单位：北京朝阳医院、北京大学人民医院、北京丰台医院、北京积水潭医院、北京市普仁医院、北京市通州区潞河医院、首都医科大学附属北京友谊医院、卫生部北京医院、中国中医科学院西苑医院、北京中医药大学东直门医院

43. 研究背景 利奈唑胺(linezolid)是第一个应用于临床的噁唑烷酮类抗生素。 2000年在美国首次上市，2007年在我国上市。 由于该药作用机制独特，与其它药物无交叉耐药性，对当前耐药 G+球菌引起的严重感染具有强大的抗菌作用。可用于治疗G+球 菌引起的感染，包括MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎、 复杂性皮肤软组织感染以及万古霉素耐药的屎肠球菌感染。 结构独特，具有不易产生交叉耐药、生物利用度高、肾毒性轻微，在肝肾功能不全及老年感染者中使用具有一定优势。

44. 安全性—— 上市前 成年患者 在疗程最长达28天的7个Ⅲ期阳性药物对照的临床研究中，入选了2046例患者以评价各种剂型利奈唑胺的安全性。常见的不良事件为腹泻(2.8-11.0%)，头痛(0.5-11.3%)，恶心(3.4-9.6%)，血小板减少(0.3-10.0%) 。 其它在II期和III期研究中报告的不良事件包括：口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、高血压、消化不良、局部腹痛、瘙痒、舌褪色。 研究背景

45. 上市后的临床使用中，其不良反应主要包括： 血小板减少 周围神经和视神经病变 乳酸酸中毒 血压升高 研究背景 安全性 —— 上市后

46. 发生率：  国外，279例使用利奈唑胺的患者中，血小板减 少症发生率为11%，贫血发生率为18%。  国内，410例使用利奈唑胺的患者中，血小板减少症 发生率19.02%，贫血发生率22.68%。 研究背景 血小板减少 The effectiveness and safety of oral linezolid for the primary and secondary treatment of osteomyelitis. J Chemother, 2005, 17(6): 643-650 410 例住院患者的利奈唑胺用药评估及影响因素分析.中国药物应用与监测,2012,8(2):69

47. 研究背景 终末期肾病患者：在接受利奈唑胺治疗时可增加血小板减少症的风险

48. 研究背景 周围神经和视神经病变 长疗程（3~12个月）会出现周围神经病变的症状，表现为感觉异常和四肢远端麻木。 视神经病变，表现为无痛、突发性、双边中心视力丧失与逐步的视力及辨色的下降。

49. 乳酸酸中毒 与利奈唑胺的药物浓度和治疗时间有关。症状表现为恶心、呕吐，动脉血乳酸浓度升高。 研究背景

50. 根据文献及监测数据反映，该药骨髓抑制相关的不良反应较为突出，但其不良反应发生率及相关危险因素等尚不明确，另外对视神经损伤不容忽视，需要加强监测。根据文献及监测数据反映，该药骨髓抑制相关的不良反应较为突出，但其不良反应发生率及相关危险因素等尚不明确，另外对视神经损伤不容忽视，需要加强监测。 研究背景