trasplante hep tico de alto riesgo insuficiencia hep tica cr nica reagudizada l.
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Trasplante hepático de alto riesgo Insuficiencia Hepática Crónica Reagudizada. SETH. Badajoz 9 de octubre 2009 Rafael Bañares Hospital General Universitario Gregorio Marañón. CIBEREHD. ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Reagudizada ? Cambios fisiopatológicos

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
trasplante hep tico de alto riesgo insuficiencia hep tica cr nica reagudizada

Trasplante hepático de alto riesgo Insuficiencia Hepática Crónica Reagudizada

SETH. Badajoz

9 de octubre 2009

Rafael Bañares

Hospital General Universitario Gregorio Marañón. CIBEREHD

slide2
¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Reagudizada ?
  • Cambios fisiopatológicos
  • Evaluación del pronóstico
  • Tratamiento y posible papel de los sistemas de soporte artificial
slide3

Bacilos gram negativos

BTY:Cirrosiscon ↑necrosis.

GPVH=26 mmHg

SESIONES MARS

E. Hepática

THO

Deterioro de la

Función Renal

DIAS

concepto de insuficiencia hep tica cr nica agudizada

Citoquinas

Estrés oxidativo

Desequilibrio

circulatorio

Insuficiencia

hepática

Fracaso Circulatorio

SHR

Encefalopatía

Sepsis

Alcohol

Hemorragia

Fármacos

Concepto de insuficiencia hepática crónica agudizada

Cambios Fisiopatológicos

Situación clínica

estable

¿Cuáles la epidemiología de la IHCA?

Evento precipitante

Organos diana

ensayo relief
Ensayo RELIEF
  • Estudio aleatorizadomulticéntrico europeo
    • MARS+SMT Vs. SMT
  • Variable principal
    • Supervivencia libre de trasplante a los 28 días
  • Cálculo del tamaño muestral
    • “20 % de reducción en mortalidad en el grupo experimental” (de 40 % a 20 %)
    • 176 pacientes
inclusion criteria i
Inclusion Criteria (I)
  • Acutely decompensated liver cirrhosis
    • Presumed cirrhosis (clinical and imaging)
    • Triggering event (i.e. infection, bleeding etc.)
  • AND… intrahepaticcholestasis (BL>5 mg/dl) without evidence of extrahepatic origin
    • AND… at least one of the following events
  • HRS (according to criteria of International ascites Club) and/or
  • Hepatic encephalopathy > or equal º II and/or
  • Progressive hyperbilirubinemia(Bilirubin > 20 mg/dl or >340 µmol/l, defined as a more than 50% increase before enrollment, whether in referring or in current hospital)
exclusion criteria i
Exclusion Criteria (I)
  • Progressivejaundice as a consequence of the natural course of cirrhosis
  • Verylowplateletcount (lessthan 50000/mm3)
  • INR >2.3
  • Needfor renal replacementtherapywithin 3 days prior toinclusion
  • Uncontrolledinfection/ InfectionwithoutABCsfor at least 24 hours
  • Active bleeding within 48 hours prior to enrollment
  • HCC> 4 cm or tumoral and non-tumoral portal vein thrombosis
  • Severe cardiopulmonary disease
  • Pregnancy and lactation
  • Hemodynamic instability (MAP < 60 mmHg despite vasopressor therapy)
working definition of acute on chronic liver failure

Cytoquines

Oxidative stress

NO

Liver failure

Circulatory failure

HRS

Encephalopathy

Sepsis

Alcohol

Hemorragia

Fármacos

Working definition of acute-on-chronic liver failure

Pathophysiological changes

Patient in stable clinical

condition

Multiorgan dysfunction

Evento precipitante

evento precipitante estudio relief
Evento precipitante. Estudio RELIEF

Es frecuente la presencia de más de un eventoprecipitante

working definition of acute on chronic liver failure10

Cytoquines

Oxidative stress

NO

Insuficiencia

hepática

Circulatory failure

HRS

Encephalopathy

Sepsis

Alcohol

Bleeding

Drugs

Working definition of acute-on-chronic liver failure

Pathophysiological changes

Patient in stable clinical

condition

Multiorgan dysfunction

Precipitating event

gravedad del fracaso hep tico
Gravedad del fracaso hepático

75 % de casos

MELD> 22

75 % de casos

Bil> 18 mg/dl

60

50

45

50

40

25 % de casos

MELD> 32

40

25 % de casos

Bil> 35 mg/dl

35

30

30

25

20

20

10

15

10

0

Total bilirubin at admission

MELD score at admission

working definition of acute on chronic liver failure12

Cytoquines

Oxidative stress

NO

Insufic.hepática

Fracaso Circulatorio

SHR

Encefalopatía

Sepsis

Alcohol

Bleeding

Drugs

Working definition of acute-on-chronic liver failure

Pathophysiological changes

Patient in stable clinical

condition

Precipitating event

Organos diana

slide13

25 % de casos

Cr> 2.5 mg/dl

46.7 %

10

8

6

4

2

0

SerumCreatinine at baseline

resumen
Resumen
  • La definición actual de IHCA se caracteriza por:
    • Estar habitualmente asociada a ingesta enólica excesiva
    • Marcado deterioro de la función hepática
    • Asociación frecuente a fracaso multiorgánico
    • Pacientes de muy alto riesgo para trasplante hepático
slide15
¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Agudizada ?
  • Cambios fisiopatológicos
    • Alteración circulatoria y renal
    • Alteración cerebral
  • Evaluación del pronóstico
  • Tratamiento y posible papel de los sistemas de soporte artificial
cambios hemodin micos en la ihca
Cambios hemodinámicos en la IHCA

1200

14

30

٭

٭

l/min

mmHg

٭

٭

1000

12

٭

٭

25

din.seg.cm-5

10

800

20

22,9

833

821

8

9,4

20,5

600

19,8

15

666

8

6

7,5

400

10

4

200

5

2

0

SVR

0

0

HVPG

CO

EtohCirrhosis

AAH

HCV Cirrhosis

100

Rincón et al. APT 2007; Mookerjee et al. Hepatology 2007

modulaci n de la actividad inflamatoria y cambios hemodin micos en la ihca

Infliximab

Infliximab

Modulación de la actividad inflamatoria y cambios hemodinámicos en la IHCA

La inhibición del TNF produjo cambios intensos en la hemodinámica esplácnica

y sistémica

Jalan et al. Gut 2003

incremento de la concentraci n de amonio en ihca
Incremento de la concentración de amonio en IHCA

400

300

Amonio arterial

200

100

0

Sanos

Cirrosis

TIPS

IHCA

FHF

↑ PIC

mecanismos patog nicos comunes de la encefalopat a hep tica de la ihca y del fracaso hep tico agudo

Cirrosis

Fracaso hepático agudo

Aumento de la

presión intracraneal

Trastorno neuropsiquiátrico

Lesión aguda hepática

Sepsis

Mecanismos patogénicos comunes de la encefalopatía hepática de la IHCA y del fracaso hepático agudo

Edema cerebral

Encefalopatía

hepática

slide20
¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Agudizada ?
  • Cambios fisiopatológicos
  • Evaluación del pronóstico
  • Tratamiento y posible papel de los sistemas de soporte artificial
slide21
Requerimientos de un sistema pronóstico en la IHCA
    • Mortalidad del episodio
    • Identificación de necesidad de tratamientos específicos
    • Respuesta a tratamiento
    • Necesidad de tratamientos alternativos
    • Indicación de soporte hepático artificial
    • Posible indicación de trasplante hepático
estimaci n del pron stico de la ihca
Estimación del pronóstico de la IHCA
  • No existen estimaciones fiables del pronóstico
    • Mortalidad del grupo control de los estudios controlados (40-60 %)
  • Los sistemas pronósticos habituales no parecen ajustarse a las características de la enfermedad
    • Child: “Es igual de importante 4 mg/dl que 40 mg/dl”
    • MELD: “Pocos pacientes con MELD tan elevado en la elaboración del modelo”
    • SOFA/APACHE: Proceden de pacientes de cuidados críticos y no incorporan aspectos esenciales de la enfermedad hepática
  • Es necesario incorporar otros elementos
slide23

APROXIMACIONES AL PRONOSTICO

Sistemas

pronósticos

Influencia pronóstica de

cambios fisiopatológicos

Diseño de tratamientos basados

en la patogenia de la enfermedad

Supervivencia

Respuesta

al tratamiento

Mediadores

inflamatorios

Disfunción

leucocitaria

Genes

candidatos

Alteración

circulatoria

Hipertensión portal

Rincón et al.

APT 2007

Receptores TNF

Spahr et al.

J Hepatol 2004

Activación

leucocitaria

en reposo

Fagocitosis

Mookerjee et al.

Hepatology 2007

Expresión genética

diferencial

Colmenero et al.

Gastro 2007

Disfunción endotelial

Mookerjee et al.

Hepatology 2007

Flujo portal

Duvoux et al.

Hepatology 2004

requisitos de un sistema pron stico
Requisitos de un sistema pronóstico

Puntuación pronóstica

Evaluación de la calidad del diagnóstico:

Nº de

Pacientes

Validación

Procedimiento

estadístico

adecuado

Variables

fáciles,

objetivas y

reproducibles

Niveles de

corte

Estratos

Pronósticos

Capacidad pronóstica en

a) Diferentes intervalos de tiempo:

slide25

Sistemas pronósticos

Función

discriminante

MELD

Glasgow

Lille

Clinic

Bilirrubina

Tiempo de protrombina

Bilirrubina

INRCreatinina

Edad

Leucocitos

Urea

Bilirrubina

Protrombina

Edad

Insuficiencia renal

Albúmina

Tiempo de protrombina

Bilirrubina

Bilirrubina 7 º día

Edad

Bilirrubina

INR

Creatinina

<6.7

6.7-8.99

> 9

Nivel de corte

no definido

> ó < 32

> ó < 9

> ó < 0.45

slide27

Asociación entre en estadio RIFLE y Mortalidad

% Muertos % Vivos

100

80

60

40

20

0

Riesgo

Daño

Fracaso Renal

No disfunción

Huerta et al. AASLD 2009

mh an lisis multivariado
MH:Análisis Multivariado
  • Edad
  • Motivo ingreso UCC (No HDA Vs. HDA)
  • Encefalopatía hepática (Sí Vs. No)
  • Grado de ascitis (I – II – III)
  • Puntuación MELD
  • Categoria RIFLE* (0 – 1 – 2)
  • Categoria FOS.
slide29

MH:Comparación curvas ROC

Sensitivity

100

80

60

40

20

100-Specificity

20

40

60

80

100

slide30
¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Agudizada ?
  • Cambios fisiopatológicos
  • Evaluación del pronóstico
  • Tratamiento y posible papel de los sistemas de soporte artificial
tratamiento
Tratamiento
  • Tratamiento de las complicaciones
    • Tratamiento de la hemorragia digestiva
    • Tratamiento del síndrome hepatorrenal
    • Tratamiento de la encefalopatía
    • Tratamiento de la coagulopatía
    • Soporte nutricional
    • Tratamiento de las infecciones
    • Tratamiento de la I. suprarrenal relativa
  • Tratamiento del factor desencadenante
    • Tratamiento de la hepatitis aguda alcohólica
  • ¿ Soporte hepático artificial ?
effect of albumin dialysis on portal pressure

p = 0.04

mmHg

HVPG change during MARS therapy

45

45

40

40

35

35

30

30

NS

25

25

20

20

15

15

10

10

22.3±6 mmHg

17.5±7.3 mmHg

5

5

0

WHVP

FHVP

Baseline

4 h

End of session

Baseline

End first session

Effect of albumindialysisonportal pressure

P = 0,02

Mean decrease

23±18 %

μM

2,4

2,2

2,0

1,8

1,6

1,4

1,2

1,0

P = 0,01

0,8

0,6

Baseline ADMA

Final ADMA

the effect of mars on portal pressure is independent of extracorporeal circulation
Theeffect of MARS on portal pressureisindependent of extracorporealcirculation

Sen S et al. J Hepatol 2005

effect of albumin dialysis on vasoactive mediators

ALDOSTERONE

PRA

ng

/

ml

/h

pg

/

ml

18 %

53 %

40

800

p=0.04

p=0.04

35

700

30

600

25

500

20

400

15

300

10

200

5

100

0

0

Baseline

End sessions

Baseline

End sessions

NE

ANP

pg

/

ml

pg

/

ml

55 %

62 %

3000

300

p=0.08

p=0.04

2500

250

2000

200

1500

150

1000

100

500

50

0

0

Baseline

End sessions

Baseline

End sessions

Effect of albumin dialysis on vasoactive mediators

Catalina et al. AASLD 2004

effect of mars in cytokine levels
Effect of MARS in cytokinelevels

No firmconclusionmaybeobtainedabout

the role of MARS in cytokineprofile

pathophysiological effects of mars in aoclf summary
Pathophysiologicaleffects of MARS in AoCLF: summary
  • Proven beneficial effect
    • Decrease portal pressure
    • Amelioration of hyperdinamiccirculation
  • Controversial effects
    • Plasmaticcytokinelevels
  • Absence of effects
    • Effectivealbumindetoxification
mars in hepatorenal syndrome
MARS in hepatorenal syndrome

Type I Hepatorenal syndrome

n=13

MARS albumin dialysis

n=8

Hemodiafiltration

n=5

Primary end-point

30-day survival

  • Small samplesize (n=13)
  • SMT notappropriate (terlipressin+albumin)

Mitzner et al. Liver Transplantation 2000

mars in hrs refractory to vasoconstrictor therapy
MARS in HRS refractoryto vasoconstrictor therapy

Pilot, observational, pathophysiologicalstudy

HRS-1 refractorytovasoconstrictors + albumin

n=6

GFR, RPF, Neurohormones, NO, TNFα, IL6

No changesin GFR, RPF, cytokineprofilenorneurohormones

No apparentimpactonsurvival

Wong F et al; Gutepub

slide42

Primary end-point

Bilirubin< 15 mg/dL (3 days)

2/12 (17 %)

5/12 (42 %)

Secondary end-point

In-hospital mortality

1/12 (8 %)

6/12 (50 %)

MARS in acute-on-chronic liver failure

Cirrhosis with “superimposed” liver injury

Serum bilirubin > 20 mg/dL

Screened patients

n=46

Exclusion criteria; n=8

ALF (1)

Sepsis (1)

Active bleeding (1)

HRS (4)

Spontaneous decrease in Br

n=12

Included patients

n=24

SMT

n=12

SMT + MARS

n=12

Heeman et al. Hepatology 2002

slide43

MARS in acute-on-chronic liver failure

  • Cons
    • Small sample size
    • End-point different to mortality
    • Patient selection

No differences in adverse

events between groups

Heeman et al. Hepatology 2002

slide44

MARS in hepatic encephalopathy

4.00

80%

3.50

MARS

70%

MARS

3.00

SMT

60%

SMT

2.50

mean cum num of improvements/person

50%

percent with 1st improvement

2.00

40%

1.50

30%

1.00

20%

0.50

10%

0.00

0%

0

12

24

36

48

60

72

84

96

108

120

0

12

24

36

48

60

72

84

96

108

120

hours

hours

Time to improvement

Effect of albumin dialysis in severe HE

Cirrhosis with severe HE (grade III or IV)

Screened patients

n=82

Absence of inclusion

criteria

n=10

Exclusion criteria

n=2

Included patients

n=70

SMT

n=31

MARS

n=39

Primary end-point:

Two grade improvement

in HE

slide45

MARS in hepatic encephalopathy

Predictors of response:

MARS therapy (adjusted OR: 3.8)

Child-Pugh score

Glasgow Coma Scale

Survival rate was greater in patients with rapid recovery of encephalopathy

No significant adverse events

Hassanaien et al. Hepatology2007

impact of liver transplantation in survival of mars treated patients
Impact of livertransplantation in survival of MARS treatedpatients

Pacientes trasplantados

Pacientes no trasplantados

Kantola et al. World J Surgery 2009

papel del trasplante hep tico en la ihca
Papel del trasplante hepático en la IHCA
  • Teóricamente atractivo
  • Paciente de muy alto riesgo
  • Indefinición de la indicación ¿Cuándo?
  • Indefinición de la priorización
  • Existencia de contraindicaciones
    • Absolutas: Edad/Infección no controlada
    • Relativas: Hepatitis aguda alcohólica/FMO
  • ¡¡ Necesidad de definición de la Hª natural !!