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Genes y el ambiente como causales de cáncer Joseph F. Fraumeni, Jr., M.D. Conferencia del Tercer Premio Anual Alan S. Rabson para Investigación Intramuros. Instituto Nacional de Cáncer 9 de Enero del 2007.

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genes y el ambiente como causales de c ncer joseph f fraumeni jr m d

Genes y el ambiente como causales de cáncerJoseph F. Fraumeni, Jr., M.D.

Conferencia del Tercer Premio Anual Alan S. Rabson para Investigación Intramuros

Instituto Nacional de Cáncer

9 de Enero del 2007

slide2

Una pareja distinguida del INS, Alan Rabson (Director Delegado del INC) y Ruth Kirschstein (Anterior Director de INS)

rr de c ncer de mama en mujeres am rico asi ticas con historia de migraci n
RR de cáncer de mama en mujeres Américo Asiáticas con historia de migración

Ziegler, R. et al. JNCI 1993; 85: 1819-27

slide7

Estimado anual de aumento de porcentaje de incidencia de cáncer SEER 1992-2001

HBMBHNMN

Hígado 3.9 5.0 4.8 2.2

Melanoma 3.2 3.2 2.2 -3.4

Tiroides 2.8 4.8 0.8 3.8

Riñón 1.4 1.4 1.9 2.8

Testis 1.3 - 6.4 -

LNH -0.5 0.8 -1.5 2.9

Esófago 1.9 -0.2 -5.8 -4.1

slide8

Cáncer esofágico, 1973 – 1998 (Hombres)

Tasa por 100,000

Carcinoma de células escamosas

Hombres negros

Carcinoma de células escamosas

Hombres blancos

Adenocarcinoma

Hombres blancos

Adenocarcinoma

Hombres negros

Año de diagnóstico

slide9

Tasas de mortalidad de cáncer por condado (ajustadas por edad población de EUA 1970)

Pulmón, tráquea, bronquios y pleura: Hombres blancos, 1950-69

slide10

Muelle en 1943

Trabajando bajo una nube de asbesto

slide12

Tasas de mortalidad por cáncer por área de estado económico (Ajustados por edad para la población de EUA 1970)

Cavidad oral y faringe: mujeres blancas, 1950-69

slide14

Pulmón (Femeninos)

Mortalidad por cáncer, 1923-1975 por condado

Relación con la tasa nacional

las causas del c ncer
Las causas del cáncer
  • Tabaco +++++
  • Alcohol ++?
  • Nutrición, incluyendo balance de energía +++?
  • Infección e inflamación ++?
  • Peligros ocupacionales +?
  • Contaminación ambiental +?
  • Medicamentos, incluyendo hormonas +?
  • Radiación ionizante y ultravioleta +?
  • Susceptibilidad genética ++???

Nota: Casi el 50% de todos los cáncer parecen relacionados a factores de riesgo modificables.

slide17

Alfred G. Knudson y el modelo de dos hits para retinoblastoma

Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820-3

slide20

Cerebro (12%)

Sarcoma de tejido blando (12%)

Mama (25%)

  • Síndrome Li-Fraumeni
  • _________________________________
  • Herencia dominante
  • Variedad notable de tumores de ataque temprano
  • Predisposición a tumores secundarios
  • Mutaciones en línea germinal p53

Carcinoma adrenocortical (1%)

Leucemia (en médula ósea)(6%)

slide21

Genes supresores de tumores familiares clonados

Retinoblastoma RB1 13q14 1986

Tumor de Wilms WT1 11p13 1990

Síndrome Li-Fraumeni p53 17p13 1990

Neurofibromatosis 1 NF1 17q11 1990

Neurofibromatosis 2 NF2 22q12 1993

Síndrome von Hippel-Lindau VHL 3p25 1993

Melanoma familiar 1 p16 9p21 1994

Cáncer de mama familiar 1 BRCA1 17q21 1994

Cáncewr de mama familiar 2 BRCA2 13q12 1995

Síndrome de nevo basocelular PTC 9q22 1996

slide24

Genes de susceptibilidad (modificadores)*

FunciónEjemplos

Conducta OPRMI, LEP

Metabolismo ALDH2, NAT2, MTHFR

Hormonas COMT, SRD5A2

Factores de crecimiento IGF1, GMCSF

Ciclo celular CHEK2

Reparación de DNA XRCC1, XRCC3

Apoptosis FAS, CASP8

Telomerasa TERT, DKC1

Angiogénesis VEGF, CD14

Regulación inmuneCCR5, TNF, IL8

*Rol de carcinogénicos o anticarcinogénicos pueden inferirse conociendo el sustrato o ruta del gen variante.

movi ndonos hacia estudios en gran escala consorcio internacional
Moviéndonos hacia estudios en gran escala:Consorcio internacional
  • Compañeros multicéntricos que estratégicamente y costo-eficiente utiliza estudios epidemiológicos financiados separadamente con colecciones de bioespecímenes.
  • Consorcio de cohorte, case-control y basados en la familia, que maximiza el poder de la tecnología genómica y otras emergentes.
  • Estrategias de replicación: ofrece confirmación rápida de hallazgos positivos y negativos de grupos de datos independientes.
  • Estrategias de agrupamiento: Combina bases de datos para poder estadístico para identificar riesgos de exposición, variantes de genes e interacciones.
interlymph 18 000 casos consorcio internacional de epidemiolog a del linfoma
InterLymph (18,000 Casos) Consorcio internacional de epidemiología del linfoma

Centros participantes

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Variante TNF G-308A

Variante IL1B-511

Rothman, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 27-38

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Consorcio de cohortes del INC

Explotando la revolución molecular para descubrimiento y prevención del cáncer

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Estrategia general para cáncer de próstata y mama

Estudios de asociación de genoma

Estudio inicial

1150 casos/1150 controles

540,000 Tag SNP

Estudio de seguimiento #1

3500 casos/3500 controles

~28,000 SNP

Estudio de seguimiento #2

3500 casos/3500 controles

Al menos1,500

SNP

30 ±20

loci

Mapeo fino

epidemiolog a durante la revoluci n molecular
Epidemiología durante la revolución molecular
  • Mover con mayor velocidad y fuerza para identificar determinantes genéticos/ambientales en la inducción/progresión del cáncer.
  • Probar en rutas causales y mecanismos como posibles objetivos para intervenciones.
  • Favorecer plataformas y estrategias de estudios en gran escala, incluyendo iniciativas asociadas.
  • Fomentar la investigación multidisciplinaria para galvanizar descubrimientos y llevarlos a la práctica clínica y de salud pública.