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Antibiothérapie en perfusion continue en réanimation

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SRLF – Paris 18 Janvier 2007. Antibiothérapie en perfusion continue en réanimation. Jean-François Timsit Clinique de réanimation médicale INSERM U 823 Grenoble. CMI et souches sensibles Notion de base de PK/PD Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation

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Presentation Transcript
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SRLF – Paris 18 Janvier 2007

Antibiothérapie en perfusion continue en réanimation

Jean-François Timsit

Clinique de réanimation médicale

INSERM U 823

Grenoble

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CMI et souches sensibles
  • Notion de base de PK/PD
  • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation
  • Perfusion continue pour qui, pourquoi?
  • Données cliniques
distribution of in vitro antimicrobial potency
Distribution of in vitro antimicrobial potency

Bacterial population

Number of organisms

S

I

R

S = Susceptible

I = Intermediate

R = Resistant

MIC (µg/mL)

ne pas confondre cmi et souches sensibles
Ne pas confondre CMI et souches sensibles+++

Staphylocoques dorés

CMI vanco: 0,1mg/l S

CMI vanco: 4 mg/l S

Pneumocoques

CMI céfotaxime 0.001mg/ml S

CMI céfotaxime 0.125 mg/ml S

CMI céfotaxime 2 mg/ml R

Enterobacter sp

CMI céfotaxime: 0,01mg/l S

CMI céfotaxime: 3 mg/L S

ne pas confondre cmi et souches sensibles1
Ne pas confondre CMI et souches sensibles

Enterobacter sp

CMI céfotaxime: 0,01mg/l S

CMI céfotaxime: 3 mg/L S

5 µg/ml d’antibiotiques actif

= 500 fois la CMI de la première souche

= 1,66 fois la CMI de la seconde

slide7
CMI et souches sensibles
  • Notion de base de PK/PD
  • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation
  • Perfusion continue pour qui, pourquoi?
  • Données cliniques
param tres pharmacodynamiques
Paramètres pharmacodynamiques

concentrations

QI = Cmax/CMI

ASC 24h/CMI

temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI]

C max

ASC

CMI

Cmin

temps

T > CMI (h)

b talactamines param tres d efficacit antibact rienne
Bêtalactamines Paramètres d’efficacité antibactérienne

Pneumonie

K. pneumoniae

Souris neutropénique

Cefotaxime

10

9

8

Log 10 cfu per lung at 24 hours

7

6

5

0

20

40

60

80

100

(%)

Time above MIC

Craig, CID 1998;26:1-12

b talactamines param tre d efficacit antibact rienne ii
Bêtalactamines Paramètre d’efficacité antibactérienne (II)

100

(%)

experimental pneumonia

S. pneumoniae

penicillins

cephalosporins

80

60

Mortality after 4 days of therapy

40

20

0

0

20

40

60

80

100

(%)

Time above MIC

Craig, CID 1998; 26: 1-12

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P. Aeruginosa (American type culture collection) 27853

Craig – Clin Infect Dis 1998; 26:1-12

slide12
Fixation proteique

(%)

17

93

74-86

33-50

35-40

85-95

17

16-19

50 (Pip), 23 (Taz)

20 (Imi)

55

½ vie

(h)

1-1.5

0.5-1

1.8-2.2

1.1-1.3

0.7-1.3

8

1.7-1.8

1.8-2.2

0.83 (Pip) 0.78(Taz)

1

4-6

Amoxicilline

Oxacilline

Cefazoline

Cefuroxime

Cefotaxime

Ceftriaxone

Ceftazidime

Cefepim

Pipera/Tazobactam

Imipenem/cilastatine

Vancomycine

slide13
Prévention des mutations

Concentration (mg/L)

Discontinue

Perfusion continue

T>CMI = 100%

Cplateau

CMP

CMI

Temps (H)

effet post antibiotique vis vis des gram n gatifs
Effet post antibiotique vis à vis des Gram négatifs
  • Absence de recroissance après exposition à l’AB
  • Quasi constant pour les CGP
  • Majoré en présence de leucocytes
  • Pour les BGN

Aminosides ++

Fluoroquinolones

Tetracyclines, macrolides, rifampicine

Pas les B-lactamines (sauf carbapenems)

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CMI et souches sensibles
  • Notion de base de PK/PD
  • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation
  • Perfusion continue pour qui, pourquoi?
  • Données cliniques
slide16
pipéracilline 4 g en 10 min . APACHE [36-66]

microdialyse : muscle - tissu adipeux SC

Muscle

Graisse

6 volontaires

6 Chocs sept.

AUC interst/AUC plasma libre : 55% vs 19%

Joukhadar et al - Crit Care Med 2001; 29:385–391

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Clinical scoring system for the prediction of target site penetration of antimicrobials in patients with sepsis.
  • Zeitlinger BS et al - Clin Pharmacokinet. 2007;46(1):75-83.

Tissue penetration is correlated to

SAPS 3 r=-0.33, p=0.006

APACHE III r=-0.27, p=0.03

SOFA r=-0.32, p=0.01

TPP score

(lactate/ norepinephrine dose/SpO2)

r=-0.52, p<0.0001

diffusion pulmonaire de la ceftazidime 2g iv puis 4 g pse boselli et al intens care med 2004 30 989
Diffusion pulmonaire de la ceftazidime(2g IV puis 4 g PSE)Boselli et al – Intens care med 2004; 30:989

 CAZ (serum)

 CAZ (ELF)

Breakpoint=8µg/ml

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DIFFUSION PULMONAIRE VANCOMYCINE

CMI=4

Lamer – AAC 1991

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CMI et souches sensibles
  • Notion de base de PK/PD
  • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation
  • Perfusion continue pour qui, pourquoi?
  • Données cliniques
perf continue
Perf continue
  • Antibiotiques temps dépendants
  • ½ vie courte
  • (CMP basse)
  • Effet post-antibiotique faible
  • Concentration libre tissulaire / CMI faible
      • CMI élevée ou limite
      • Site difficile d’accès
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In vivo efficacy of continuous infusion versus intermittent dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a P. aeruginosa rabbit endocarditis model.Robaux MA et al - J Antimicrob Chemother. 2001 May;47(5):617-22

PA1: CTZ 1, AMK 2

PA2: CTZ8, AMK 32 (oxacillinase)

PA3:CTZ 4, AMK 4 (penicillinase TEM2)

PA4: CTZ 8, AMK 4 (cephalosporinase)

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DOSE de charge +++

Concentration (mg/L)

Dose de charge

Perfusion continue

T>CMI = 100%

Cplateau

CMP

CMI

Temps (H)

administration continue autres l ments
Pour

délivrance optimale

économie de temps infirmier

meilleur respect des horaires d’administration

Contre

risque d’instabilité du produit à température ambiante

Risque de favoriser les interactions médicamenteuses…, incompatibilité dans les cathéters

Administration continue: autres éléments

Micro-organismes ou sites « à risque »

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CMI et souches sensibles
  • Notion de base de PK/PD
  • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation
  • Perfusion continue pour qui, pourquoi?
  • Données cliniques
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Moins cher

Pas d’acquisition de résistance

Quid de l’efficacité?

piperacillin tazobactam intermittent vs continuous infusion clinical and economic outcomes
Days to afebrile

1.2 ± 0.8

2.4 ± 1.5

0.012

(n=17)

(n=13)

Days to normalisation of WBCs

2.8 ± 2.4

3.9 ± 2.2

0.065

(n=18)

(n=13)

Clinical success

94%

82%

0.081

Microbiological success

91%

75%

0.092

12.2 ± 7.3

30%

17%

11.5 ± 5.5

29%

2%

0.9

0.96

0.019

APACHE II

Respiratory

UTI

Piperacillin/tazobactam intermittent vs continuous infusion: clinical and economic outcomes

Grant et al. Pharmacotherapy 2002;22:471–483

Continuous infusion

Intermittent infusion

p-value

Pharmacoeconomic analysis

Level 1 cost ($)

291 ± 218

371 ± 325

0.054

Level 2 cost ($)

399 ± 407

523 ± 526

0.028

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CeftazidimeNosocomial Pneumonia(3g en continu 24h versus 2gX3)

Success (%)

N=17

N=18

Nicolau et al., IJAA 2001:17(6);497-504

slide31
Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli.

1 g X 4 vs 4 g continuous + tobramycin 7mg/kg/d (both groups)

But retrospective, mortality not reported, dosage not performed

Lorente et al – Ann Pharmacother 2006; 40:219

voie continue et diffusion
Voie continue et diffusion
  • Diffusion tissulaire = f(concentration)

 Intérêt pharmacocinétique d’un pic

solution interm diaire
Solution intermédiaire…

Perfusion discontinue prolongé…

slide34
Use a long infusion: P. aeruginosa

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0.5 h infusion

% kill

1 h infusion

2 h infusion

3 h infusion

0.01

0.1

1

10

100

MIC (mg/L)

Drusano. Clin Infect Dis 2003;36 (Suppl. 1):S42–50

slide35
Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357–63

Zone cible

*

(*) probability of achieving concentration in excess of the MIC for 50% of the dosing interval

slide36
Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357–63

TAZ 3.375g X 4 30 mn vs 4 hours infusions

Retrospective

*

Included if: non neutropenic, TAZ > 2 days , isolation of sensitive P aeruginosa

No dif between groups for age, chronic diseases, APACHEII, use of AG(24%), duration of therapy (8 dys)

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