第二章药物对机体的作用 — 药效学

第二章 药物对机体的作用—药效学

主要内容 第一节药物的基本作用第二节受体理论第三节药效学概述

第一节药物的基本作用 一、药物作用的性质和方式（一）药物作用的性质 ● 原发作用 ● 药物效应 - 兴奋与兴奋药 - 抑制与抑制药 - 抑制或杀灭病原体 - 补充机体缺乏的必需的物质

（二）药物作用的方式 ●局部作用：如局部麻醉药引起局麻作用 ●全身作用：又称吸收作用或系统作用二、药物作用的选择性和两重性（一）药物作用的选择性指药物对某些组织器官有作用或作用强而对另外一些组织器官无作用或作用弱

（二）药物作用的两重性 • 治疗作用 • 不良反应 1. 治疗作用指达到防治效果的作用 ●对因治疗：治本 ●对症治疗：治标

2. 不良反应 • 副作用：药物在治疗量出现的与治疗无关的不适反应 • 毒性反应：用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应急性毒性慢性毒性 • 变态反应：机体受药物刺激，发生异常的免疫反应 • 继发性反应：由于药物治疗作用引起的不良后果，如二重感染。 • 后遗效应：残存的生物效应 • 致畸、致癌、致突变

第二节受体理论 一、受体的基本概念 ● 受体是与配体结合的位点二、受体的特性饱和性、特异性、可逆性、高亲和力、结构专一性、立体选择性、区域分布性、亚细胞或分子特征、生物体存在内源性配体

三、受体类型和受体调节 （一）受体类型 ●细胞膜受体如胆碱受体、肾上腺素受体等 ●胞浆受体如肾上腺皮质激素受体等 ●胞核受体如甲状腺素受体按信息传导过程等分类 • 含离子通道的受体 • G蛋白偶联受体 • 具有酪罗氨酸激酶活性的受体 • 调节基因表达的受体

含离子通道的受体 G蛋白偶联受体具有酪氨酸激酶活性的受体调节基因表达的受体

（二）受体调节 ● 向下调节（衰减性调节）：长期使用激动剂，可使受体数目减少 ● 向上调节（上增性调节）：长期使用拮抗剂，出现受体数目增加 ● 同种调节和异种调节 M受体 BZ对GABA

四、受体学说 （一）占领学说 ●亲和力药物与受体的结合能力 ●内在活性是指药物产生类似递质激动受体的效应（二）速率学说（三）变构学说（二态学说） ●无活性的静息态（R） ●有活性的活化态（R*） 1. 激动剂可与 R*结合引起生物效应 2. 拮抗剂对R亲和力较大，结合后不产生生理效应 3. 部分激动剂与R*及R都有一定的亲和力。但内在活性低，作用微弱

第三节药效学概述 • 作用于受体的药物 • 药物作用机制 • 药物的构效关系与量效关系

一、作用于受体的药物 有很大的亲和力和内在活性，与受体产生最大效应Emax (一) 激动剂和部分激动剂 1 . 激动剂(agonist, or full agonist)

pD2 激动参数

具有一定的亲和力，但是内在活性低，与受体结合后只产生较弱的效应。（小剂量激动，大剂量拮抗）具有一定的亲和力，但是内在活性低，与受体结合后只产生较弱的效应。（小剂量激动，大剂量拮抗） 2. 部分激动剂(partial agonist)

(二)竞争性和非竞争性拮抗剂 • 拮抗剂(B)与激动剂(A)竞争相同的受体 • 竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的 • 拮抗剂内在活性ß=0 （曲线平行右移) • 随拮抗剂浓度增加,激动剂A+B的累积浓度效应曲线平行右移 • 斜率和最大效应不变。 1. 竞争性拮抗剂(competitive antagonist):

2.非竞争性拮抗剂(non-competitive antagonist): • 拮抗剂内在活性ß=0（曲线右移，斜率降低，最大效应压低） • 拮抗剂B与激动剂A争夺非同一受体，它与受体结合后妨碍A与特异性受体结合。或竞争同一受体，但共价键结合 • 不断提高A药浓度也不能达到单独使用A药时的最大效应 • 斜率降低，最大效应降低 • 非竞争性拮抗剂B也可使激动剂A+B的量效曲线右移。

二、药物作用机制(mechanism of drug action) 渗透压甘露醇硫酸镁 pH 氢氧化铝络合作用二巯基丁二酸钠 … … 非特异性药物与理化因素性质有关 ● 对受体的激动或拮抗 ● 影响递质释放或激素分泌 ● 影响自身活性物质 ASP ● 影响酶活性 ● 影响离子通道特异性药物与化学结构相关，为结构特异性药物，

药物作用和信号转导 1．配体跨膜调节胞浆基因表达甾体激素 2．配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶胰岛素 3．配体闸门通道 GABA受体 4．膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶 ●激活腺苷酸环化酶 ●抑制腺苷酸环化酶 ●调节离子通道 ●激活钙和肌醇磷脂代谢 ●激活鸟苷酸环化酶

膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶 （1）激活腺甘酸环化酶 (2) 抑制腺苷酸环化酶 (3) 调节离子通道 • Ach激活M受体，G蛋白介导开放K通道，细胞膜超极化 • G蛋白开放Ca通道直接偶联调节间接调节 CA活化AC 产生cAMP 激活APK Ca通道开放

（4）激活钙和肌醇磷脂代谢 配体 MLCK 平滑肌收缩与肌钙蛋白C 骨骼肌收缩 CaM Ca-CaM 酶激活胞浆 Ca释放 IP3 受体 G蛋白 CPK 丝、苏氨酸磷酸化 PLC 脱酰基 PIP2 Ca (+) DAG AA (+) PLA2 PGs

（5）激活鸟苷酸环化酶 这种信号传递途径的最大优点是使信号加强。与信号传递链中的酶（如腺苷酸环化酶）结合后，细胞外微弱的信号在胞内被转换成强信号。在前面的例子中，仅一个肾上腺素分子就可以激生大量的cAMP.

三、药物的构效关系与量效关系 (一) 药物的构效关系疗效与化学结构的统一性

乙烯雌酚与雌二醇比较 • 萘普生对映体抗炎作用强奎尼丁，左旋抗疟；氯霉素，左旋抗菌

（二）药物的量-效关系: (dose-response relationship) 指在一定剂量范围内，剂量与效应间关系药物剂量的大小与血药浓度高低成正比。血药浓度高低与药效的强弱有关。 • 最小有效量(minimum effect dose)能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）称最小有效量或阈剂量。 or threshold dose, • 极量出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的最大限度。 • 最小中毒量(minimum toxic dose)出现中毒症状的最小剂量

2.量反应和质反应曲线: (1)量反应(graded response) 药理效应强度可用数字或量的分级表示 ●药物强度或效价就是看产生相等效应时药物剂量的差别 ●效能(efficacy)指药物的最大效应，比较效应的差别 ●半数有效量（ED50）指最大效应一半所用的药物剂量

●斜率(slope): 在曲线中段最大,表示剂量稍有变化,效应增减很大. ● 效价(potency)

（2）质反应(quantual response) 观察的药理效应是用阳性或阴性 ● 半数有效量（ ED50）指半数实验动物出现阳性反应的药物剂量 ● 半数致死量（LD50）指半数实验动物死亡的药物剂量 ● 治疗指数（TI）用LD50/ED50表示。此数值越大越安全。

●安全指数LD5/ED95表示。 ●安全界限（LD1-ED99）/ED99表示。

用后二者评价药物的安全性，比用治疗指数评价更好。用后二者评价药物的安全性，比用治疗指数评价更好。安全范围(margin of safety)最小有效量和最小中毒量之间的距离。

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