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第二十九章 抗 生 素

第二十九章 抗 生 素. 第一节  - 内酰胺类 抗生素. 1 、 青霉素类抗生素 2 、 头孢菌素类抗生素 3 、新型  - 内酰胺类抗生素. 一、青霉素类. 母核： 6-APA.  - 内酰胺环. ( 一 ) 天然青霉素 【 来源 】 由 青霉菌 培养液提取 获得 ， 含有 5 种 （ X 、 F 、 G 、 K 、双氢 F ）， 其中 以 青霉素 G 性质较 稳定，作用最强， 低毒价廉， 是目前治疗敏感菌所致的各种感染的 首选药 。. 青霉素 G penicillin G. 青霉素 G. 【 理化性质 】 临床用其钠盐、钾盐

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第二十九章 抗 生 素

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  1. 第二十九章 抗 生 素

  2. 第一节 -内酰胺类抗生素 1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、新型-内酰胺类抗生素

  3. 一、青霉素类 母核：6-APA -内酰胺环

  4. (一) 天然青霉素 【来源】由青霉菌培养液提取获得，含有5种（X、F、G、K、双氢F），其中以青霉素G性质较稳定，作用最强，低毒价廉，是目前治疗敏感菌所致的各种感染的首选药。 青霉素G penicillin G

  5. 青霉素G 【理化性质】 临床用其钠盐、钾盐 水溶液很不稳定,不耐热, 需现用现配，随时用完。 严禁在其水溶液中加入其他任何药品！

  6. 【体内过程】 • 口服易被胃酸破坏,不宜口服； • 肌注吸收快而完全；作用快，维持时间短。 • 主要分布于细胞外液；不易通过血脑屏障 • 炎症时较易进入血脑屏障。 • 主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h。

  7. [抗菌作用] 对G+菌作用强，对G-菌作用弱，是繁殖期杀菌药 1.抗菌谱：窄 对G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体、放线菌敏感，对G-杆菌不敏感，对立克次体无效。

  8. 脑膜炎双球菌

  9. 金葡菌 白喉杆菌

  10. 放线菌 梅毒螺旋体

  11. -内酰胺环+青霉素结合蛋白（PBPs）→抑制转肽酶（粘肽合成酶）活性→抑制粘肽合成→细菌细胞壁缺损菌体失去渗透屏障 菌体外水 菌体内→菌体膨胀、变形 激活自溶酶裂解、死亡 2.抗菌机制

  12. 【抗菌特点】 1、对繁殖期的细菌作用强，对静止期的细菌作用弱（对已合成的细胞壁无影响）； 2、对革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌作用弱，（因细胞壁粘肽少，胞浆渗透压低）。 3、对人和动物无毒性，对真菌无效。

  13. 3、耐药机制 （1）产生水解酶 细菌产生‐内酰胺酶（青霉素酶）使‐内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。 （2）改变PBPs结构改变或产生新的PBPs。 （3）药物不能到达靶位‐内酰胺酶与抗生素迅速结合，使药物不能达到靶位。

  14. [临床应用]对青霉素敏感菌引起的感染均为首选。[临床应用]对青霉素敏感菌引起的感染均为首选。 • G+球菌：溶血性链球菌感染： • 肺炎球菌感染：如大叶性肺炎、中耳炎等 • 金黄色葡萄球菌：疖、痈、脓肿、败血症等 咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等；对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎，宜与链霉素或庆大霉素合用。

  15. 2. G-球菌：淋球菌：淋病； 脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎 大剂量治疗有效，对脑膜炎双球菌引起的流脑常与SD合用。 3. G+杆菌引起的感染： 破伤风、白喉、炭疽病、气性坏疽，青霉素G只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与相应的抗毒素合用。

  16. 4. 放线菌病、螺旋体引起的感染 梅毒、钩端螺旋体、回归热。治疗梅毒除早期轻症者，应采用大剂量治疗。

  17. [不良反应] 1.过敏反应： 发生率0.7%-10%。 最严重的是过敏性休克，发生率0.004%-0.04%。 常在用药后数秒至20分钟内发生，而且发生愈早，死亡率愈高，其症状为喉头水肿、呼吸困难、血压下降、循环衰竭。

  18. : • 过敏性休克的防治措施： (1)详细询问过敏史，有过敏史者禁用； (2)注射前必须做皮试，(反应阳性者禁用）； (3)避免饥饿时注射，初次注射后观察30分钟； ⑷注射用药液应现配现用，并随时用完； ⑸用药前应备好急救器材和药品。

  19. ⑹抢救：一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或 im 0.1% AD 0.5~1.0ml，严重者稀释后静注，必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药。

  20. 2. 赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽过程中出现发冷、发热、头痛、局部症状加剧等现象。 3. 局部刺激：im引起局部疼痛、红肿、硬结。

  21. (二) 半合成青霉素 青霉素G杀菌力强，毒性低，价廉，敏感菌感染的首选药。 但抗菌谱窄，不耐酸，不耐酶，易过敏。故进行结构改造得到多种耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素。

  22. 1. 耐酸:可po，但不耐酶 青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于严重感染。 2. 耐酸耐酶青霉素 苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 对G+菌不及青霉素G，对G-肠道菌无明显作用。 耐酶—主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,双氯西林最强。 耐酸—口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。

  23. 3. 广谱青霉素 对G+、G-均有杀菌作用 氨苄西林： ①对G+不及青霉素G，肠球菌﹥青G 对G-杆菌如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效(主要 用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染)。 ②耐酸不耐酶，可口服(但不完全，仍需注射给药） ③易透过血脑屏障： G-杆菌→脑膜炎+三代头孢 ④皮疹发生率高。

  24. 阿莫西林（羟氨苄青霉素）： 特点：①耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和抗菌活性与氨苄西林相似； ②血药浓度高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。

  25. 4. 抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素 羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。 特点：除对G+、G-菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 ；不耐酸不耐酶。 5. 主要用于G-菌的青霉素类 美西林、匹美西林 主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。

  26. 二、头孢菌素类抗生素 头孢菌素类是7-氨基头孢烷酸的衍生物 与青霉素G比较：① 化学结构相似，均有一个β内酰胺环，抗菌机制相同。繁殖期杀菌药 ② 优点： 抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应少。

  27. 头孢菌素类药物： 第一代：头孢氨苄（先锋Ⅳ）、头孢唑啉（先锋Ⅴ）、 头孢拉定（先锋Ⅵ）、头孢噻吩（I）、头孢噻啶（Ⅱ）。 第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。 第三代：头孢噻肟、头孢哌酮（先锋必）、头孢他定、头孢曲松（菌必治） 第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定

  28. 抗菌作用： 抗菌谱广（对革兰氏阳性、阴性球菌(除肠球菌),革兰氏阳性杆菌,革兰氏阴性杆菌 (除绿脓杆菌)均有效）抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应少 抗菌机制:与青霉素相似 临床应用： 主要用于抗青霉素的金葡菌及Ｇ-杆菌所致的呼吸道，泌尿道感染以及败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。

  29. 作用特点： 对G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代 对G一菌：第三代﹥第二代﹥第一代 肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（无） 对酶稳定性：第三代﹥第二代﹥第一代 第四代头孢菌素对G+菌、 G一菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定。

  30. [临床应用] 第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉。对绿脓杆菌、厌氧菌无效。 第二代：可作为G-菌感染的首选药，常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。

  31. 第三代：口服用于G-菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的G-菌所致严重感染、混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定（为抗绿脓杆菌最强的抗生素）、头孢曲松（治疗各种性病的首选药）第三代：口服用于G-菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的G-菌所致严重感染、混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定（为抗绿脓杆菌最强的抗生素）、头孢曲松（治疗各种性病的首选药） 第四代：用于第三代头孢菌素治疗无效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。

  32. [不良反应] • 过敏反应:与青霉素有部分交叉过敏,但发生率低 • 肾损害:肾小管变性坏死（第一代）

  33. 三、新型-内酰胺类 抗生素

  34. = 泰能（i.v.） 亚胺培南 西司他丁 + 高效广谱耐酶 易被肾脱氢肽酶水解失活 无活性 肾脱氢肽酶抑制剂 等量混合 增加亚胺培南在泌尿道浓度 （一）碳青霉烯类：高效广谱耐酶 代表药物：亚胺培南 、美罗培南（可单用） 用于多重耐药菌引起的严重感染

  35. （二）头霉素类：代表药物，头孢西丁 与二代头孢相似，广谱、耐酶，用于厌氧菌、需氧菌引起的混合感染 （三）氧头孢烯类：代表药：拉氧头孢 、氟氧头孢。 与三代头孢相似，尤其对厌氧菌作用强，用于厌氧菌、需氧菌的混合感染。 （四）单环-内酰胺类：代表药：氨曲南、卡芦莫南 窄谱，需氧 G-杆菌包括绿脓杆菌强，与青霉素无交叉过敏。

  36. 四、-内酰胺酶抑制药 克拉维酸 (clavulanic acid)+ 阿莫西林 → 奥格门汀；+ 替卡西林 → 替门汀 舒巴坦 (sulbactam)+氨苄西林 → 优立新 他唑巴坦+派拉西林→他唑星 主要用于耐药菌感染

  37. 思 考 题 1.青霉素G的主要不良反应及防治措施。 2.‐内酰胺类抗生素的抗菌机制和耐药机制。 3.头孢菌素的优点，比较每类头孢菌素的作用特点？

  38. 第二节 大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素

  39. 一、 大环内酯类 红霉素(erythromycin) 麦迪霉素 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素 乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 阿奇霉素 (azithromycin) 罗红霉素 克拉霉素(clarithromycin) 乙酰麦迪霉素

  40. 大环内酯类 • 大环内酯类抗生素是以12～18元环骨架的大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和1～3个分子的糖或二甲氨基糖相联结的一类结构相似的抗生物质。 红霉素结构式

  41. 红霉素是由红色链丝菌培养液中分离出来的一种抗生素，1952年发现，1953年首次上市。红霉素是由红色链丝菌培养液中分离出来的一种抗生素，1952年发现，1953年首次上市。 红霉素(erythromycin)碱性化合物 [体内过程] • 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物 • 广泛分布于各组织、体液中 • 难通过血脑屏障 • 胆汁排泄，胆汁中浓度高。

  42. [抗菌作用] • 1、抗菌谱 与青霉素相似略广，属窄谱抗生素 • 2、抗菌机制：与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成。（快速抑菌剂） • 3、耐药性：靶位结构的改变，细菌合成甲基化酶，50S亚基甲基化；产生灭活酶；增强外排机制

  43. [临床应用] 主要用于耐青霉素或对青霉素过敏者,呼吸道及软组织感染。 治疗支原体肺炎、军团菌病、白喉带菌者、弯曲杆菌肺炎或肠炎、沙眼衣原体感染的首选药。

  44. [不良反应] • 1、局部刺激性:po 胃肠道反应; • ivgtt<0.1%,缓慢滴注，否则引起血栓性静脉炎； • 2、肝损害：酯化红霉素更易引起； • 3、少数出现过敏反应

  45. 新一代大环内酯类 罗红霉素（roxithromycin)-严迪 克拉霉素 (clarithromycin) –诺邦 阿奇霉素 (azithromycin)–舒美特

  46. 特点 • 抗菌谱较广 • 抗菌作用明显增强 • 口服吸收好，耐酸、血药浓度高 • 体内t1/2延长，均属长效制剂 • 有良好的抗菌后效应

  47. 临床应用 • 临床用于敏感菌致呼吸道、软组织、泌尿生殖系统、消化道感染，可替代-内酰胺类和红霉素进行治疗。 • 不良反应少

  48. 二、林可霉素类抗生素 林可霉素 lincomycin • 口服吸收差，生物利用度低。 • 分布广泛,特别是骨组织浓度高 克林霉素 clindymycin 为林可霉素的衍生物，抗菌作用更强 [药动学]

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