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药物临床试验的有关法规

药物临床试验的有关法规. 贵阳医学院附属医院药物临床试验机构办公室 何 艳. 《 中华人民共和国药品管理法 》 2001 《 中华人民共和国药品管理法实施条例 》2002 《 药物临床试验质量管理规范 》 2003 《 药品注册管理办法 》2005 《 药品临床研究的若干规定 》2000 《 药品不良反应报告和检测管理办法 》 2004 《 药物临床试验机构资格认定办法（试行） 》2004 《 药物临床试验机构资格复核检查标准 》 《 药物临床试验伦理审查工作指导原则 》 《 医疗器械注册管理办法 》2004

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药物临床试验的有关法规

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  1. 药物临床试验的有关法规 贵阳医学院附属医院药物临床试验机构办公室 何 艳

  2. 《中华人民共和国药品管理法》 2001 • 《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002 • 《药物临床试验质量管理规范》 2003 • 《药品注册管理办法》2005 • 《药品临床研究的若干规定》2000 • 《药品不良反应报告和检测管理办法》 2004 • 《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》2004 • 《药物临床试验机构资格复核检查标准》 • 《药物临床试验伦理审查工作指导原则》 • 《医疗器械注册管理办法》2004 • 《药物临床试验机构管理指导原则》待颁布

  3. 国家药品监督管理局局令第3号 药物临床试验质量管理规范 2003年9.1实施 13章70条2个附录

  4. 第一章 总则（1-4条） • GCP（Good Clinical Practice）我国曾译为《药品临床试验管理规范》，现行的正式译法《药物临床试验质量管理规范》——临床试验全过程的标准规定。 • 方案设计 • 组织实施 • 监查、稽查 • 记录、分析总结和报告 • 作用 • 保护受试者权益并保障其安全。 • 临床试验过程规范，结果科学可靠。

  5. 遵循GCP的重要性 • GCP确保 • 临床试验受试者得到充分的保护； • 试验具有良好的科学性、缜密的设计及恰当的分析； • 试验操作规范且有记录。 • 违背GCP • 受试者不能得到保护，且处于危险之中； • 收集的资料缺乏可信性； • 药政管理部门会否决该试验。

  6. 第二章 临床试验前的准备和必要条件 （ 5-7条） • 临床前研究：证明效益大于风险 • 政府批准：SFDA临床批件：批件号：2007L00394（不要与药品批号相混淆） • 申办方：提供药品和临床前研究资料，具有生产该药物的GMP条件 • 研究机构：机构和专业满足要求并经过国家认证 • 书面协议：研究者和申办者

  7. 第三章 受试者的权益保障（8-15条） • 受试者的权益、安全和健康必须高于对社会和科学利益的考虑 • 主要措施 伦理委员会（IEC/IRB） 知情同意书（ICF）

  8. 第三章 受试者的权益保障 • 伦理委员会的组成 -5人以上 -非医药专业人员 -法律专家 -外单位人员 -不同性别

  9. 第三章 受试者的权益保障 • 伦理委员会的工作方式 -投票方式做出决定 -参与该临床试验的委员应回避 可邀请非委员的专家出席会议，但不投票 -会议记录保存至临床试验结束后5年

  10. 第三章 受试者的权益保障 • 伦理委员会审议： -研究者：资格、经验、时间。人员配备、设备条件 -实验方案设计的科学性，受试者的风险和受益 -受试者的入选的方法，提供给受试者的资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当 -受试者受到损害的治疗或保险措施 -对试验方案提出修正意见是否可接受 -定期审查试验中受试者的风险程度

  11. 下述文件必须送伦理委员会批准： 方案 Protocol 方案增补Protocol amendments 知情同意书Consent form(s) 募集病人用的广告 病人教育材料 付费与赔偿

  12. 确保伦理委员会批件覆盖以下内容 ： 批准方案名称 批准知情同意书版本号 药检报告号 批准病人教育材料 批准使用的广告 覆盖单位名单 (中心伦理委员会)

  13. 第三章 受试者的权益保障 • 伦理委员会会议： -及时召开 -签发书面意见 -附出席会议委员名单、专业情况及本人签名 • 伦理委员会意见： -同意 -作必要修正后同意 -不同意 -终止或暂停已批准的试验

  14. 第三章 受试者的权益保障 • 必须向受试者说明的情况 -自愿参加，有权随时退出，治疗与权益不受影响 -资料保密 -可能的受益与风险，可能被分到不同组别 -给充足的时间一边考虑是否愿意参加试验，随时了解有关的信息资料 -发生损害，可获得治疗和保险补偿

  15. 第三章 受试者的权益保障 • 除研究者外，知情同意书上签名并注明日期 -受试者或法定代理人 -法定监护人——无行为能力受试者，伦委会同意 -法定监护人——不能做出决定的儿童受试者 -研究者说明——紧急情况下，无法取得本人或合法代表人的知情同意，事先取得伦委会同意 -受试者再次签名——知情同意书修改 • 知情同意书上注明研究者的联系方式

  16. 第四章 试验方案（16-18条） • 试验方案的制定程序：研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施 • 制定试验方案的原则： • 科学性 • 伦理性 • 可操作性 • 高效性

  17. 第四章 试验方案（16-18条） • 试验题目； • 体现药物 • 体现适应症 • 体现试验基本设计 • 体现试验分期 • 体现试验目的

  18. 第四章 试验方案（16-18条） • 试验目的： • 探索性试验，确证性试验 • 安全性（通用性比较强） • 有效性（不同药物要求不一样） • 药代动力学特征 • 人体耐受性试验 • 剂量探索 • 试验背景：已有与人体试验相关的临床前和临床研究资料，包括临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能

  19. 试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平 平行，交叉，析因设计，成组序贯设计 • 对照： • 阳性对照 • 安慰剂对照 • 空白对照 • 剂量对照 • 随机（中心随机，中心分层随机） • 开放，单盲，双盲

  20. 第四章 试验方案（16-18条） • 申办者姓名和地址，场所，研究者姓名、资格和地址 • 入选标准、排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法 • 根据统计学原理计算要达到实验预期目的所需的病例数：法规及统计学要求，取高值 • 试验用药物的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和合并用药的规定

  21. 第四章 试验方案 • 临床和实验室检查项目、次数、药代动力学分析 • 试验用药登记、递送、分发、保存 • 阴凉处：指不超过20℃ • 冷处：指2—10℃ • 常温：指10－30℃ • 相对湿度：45－75％ • 观察、随访、依从性的措施 • 中止临床试验的标准，结束临床试验的规定 • 疗效评定标准、包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析 • 受试者的编码、随机数字表及病例报告表保存手续 • 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归

  22. 第四章 试验方案 • 试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下的破盲规定 • 统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择 • 数据管理和数据可溯源性（SDV）的规定 • 质量控制和质量保证 • 试验相关的伦理学 • 临床试验预期的进度和完成日期 • 试验结束后的随访和医疗措施 • 各方承担的职责及其他规定 • 参考文献

  23. 第五章 研究者的职责（19-31条） • 负责临床试验的研究者的条件 -合法机构的注册医师 -专业知识 -临床试验的经验 -熟悉相关药物的资料 -所需人员和设备的支配权 -熟悉相关法律法规

  24. 研究者的工作 • 必须详细阅读和了解试验方案的内容，并 严格按照方案执行。 • 研究者需遵从申办者同意的方案实施试验； • 方案应获得伦理委员会的批准； • 研究者及申办者在方案上签字； • 研究者不可随意违反方案，改变方案必须首先获得伦理委员会及申办者同意，除非有影响受试者安全的突发事件发生； • 研究者应记录和说明任何违背方案的现象。

  25. 研究者的工作 • 有良好的医疗设备、实验室设备、人员配备的医疗机构进行临床试验，该机构具有处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全。实验室检查结果应准确可靠。 • 应获得所在医疗机构或主管单位的同意，保证在规定时间内完成临床试验，确保有足够数量并符合方案入选标准的受试者进入临床试验。

  26. 研究者的工作 • 应了解并熟悉试验用药的性质、作用、疗效及安全性。确保试验协作者熟知试验相关信息。 • 主要研究者负责试验用药； • 主要研究者可指派药师或合适人员具体监管试验用药； • 药品管理员应保留药品接收、分发、返回记录。这些记录应包括时间、数量、批号及失效期等； • 试验用药应按药品储存条件保存； • 研究者应确保试验用药仅用于试验人群； • 应指导受试者用药。

  27. 研究者的工作 • 研究者应向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详细情况，并取得知情同意书。 • 研究者负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。 • 保障受试者的安全，及时报告严重不良事件，并采取适当的治疗措施。

  28. 研究者的工作 • 在试验文件上签名，以确保将数据真实、准确、完整、及时、合法地记录在原始病历和病例报告表中。 • 研究者确保CRF中数据准确、完整、易认和及时； • CRF的任何信息均有原始资料支持； • CRF中的任何改动均应有日期、签名和解释； • 研究者应保存试验相关文件，并避免损毁； • 相关文件需保存至临床试验终止后5年。到期后未经申办者方书面同意、核准，不得销毁。

  29. 研究者的工作 • 研究者应接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。 • 研究者应与申办者商定有关临床试验的费用，并在合同中写明。不得向受试者收取试验用药所需的费用； • 临床试验完成后，研究者必须写出总结报告，签名并注明日期后送交申办者。 • 研究者提前中止或暂停一项临床试验必须通知受试者、申办者、伦理委员会和国家药品监督管理部门，并阐明理由。

  30. 第六章 申办者的职责（32-44条） • 发起、申请、组织、监查并资助临床试验 • 选择临床试验的单位及人选 • 提供研究者手册 • 获取SFDA和伦委会的批文 • 申办者、研究者共同设计临床试验方案，并签署合同 • 提供试验用药物，应建立试验用药物的管理制度和记录系统

  31. 第六章 申办者的职责 • 任命为研究者所接受的监查员 • 建立质控系统，可组织稽查 • 及时报告和通报严重不良反应 • 中止或暂停临床试验 • 向SFDA递交总结报告 • 提供受试者的损害保险和补偿，研究者的法律和经济担保 • 纠正研究者的违规甚至终止试验

  32. 第七章 监察员的职责（45-47条） • 监查（monitoring）目的 -保障受试者权益 -记录准确、完整、规范 -试验按要求进行 • 监察员条件 -医学、药学或相关学历 -熟悉GCP等法规 -熟悉药物信息和临床试验知识

  33. 第七章 监察员的职责 • 监查内容 -确认试验单位的条件 -知情同意书、受试者合格、进展情况、数据记录、总结报告 -核对CRF -查实不良事件和严重不良事件的记录和处理 -核实试验用药 -协助研究者 -书面报告递交申办者 • 定期访视，目的不是针对研究单位做了哪些工作进行审查，而是提供帮助或培训，达到要求的速度和质量

  34. 第八章 记录与报告（48-52条） 原始资料是所有关于某个研究对象的原始文件，数据(“原始”数据)和记录。它们组成了有关受试者的医疗情况，治疗和进展状况的“总图”： 入院记录和病历 门诊记录 实验室报告 受试者日记 发药记录 自动仪器上记录的数据 诊断报告，如X-线和心电图 手术报告

  35. 第八章 记录与报告（48-52条） • 原始资料是证实受试者真实性的基本文件 (即, 受试者确有其人，并患有该病), 证实研究数据的真实性 • 原始资料必须就以下内容提供文字记录：有关受试者参加临床试验，诊断，所有的研究性治疗和程序，不良事件，进展和对试验治疗的反应 • 收集并编辑所有的信息，并将方案要求的数据记录到病例报告表上

  36. 第八章 记录与报告（48-52条） 原始资料的核对 • 确保所有原始资料和病例报告表按时完成，干净清晰，由研究人员签字 • 确保所有病例报告表上填写的内容可以同原始资料核查, 数据同原始资料一致 • 解释所有的漏填处, 任何数据的偏差或不一致, 缺失的访视或步骤, 和任何一次尝试联络失访病人的记录 • 记录任何剂量或治疗改变 • 确保所有不良事件、伴随用药和受试者健康状态的改变都被记录，交叉检查病例报告表的各项内容以保证信息的一致

  37. 病例报告表 临床研究数据收集的几种方法: 病例报告表 (CRFs) 书面记录系统 数据收集工具 记录每个受试者按方案要求的所有信息 电子病例报告表

  38. 病例报告表 填写要求将原始数据抄写在病例报告表时，应该格外仔细，以保证可读性，这一点非常重要 应在受试者访视后尽早完成 只有那些被指定的研究成员可以在CRF上填写和/或更正数据，通常这一责任由临床研究协调员承担.

  39. 病例报告表 改正指导 正确方法: 在错误记录上划一横线 填写正确的数据 姓名缩写签字，签日期 不要 涂改, 或使用涂改液或其他任何可以遮盖原始记 录的方法 错误方法: 使用涂改液覆盖和刮掉原始记录

  40. 研究者遵守研究方案和所有批准的增补案, 确保每个受试者的原始资料已恰当和充分地表明受试者符合所有入组条件并且没有违反入组条件 确保同方案、标准操作程序和GCP的偏差被恰当的记录和沟通 书面通知伦理委员会和监查员任何同方案的偏差或方案的改变，并在管理文档中保存相关往来记录 确保研究单位采取了适当的措施防止偏差的再次发生 确保研究者入组合格的病人 方案/GCP 依从性

  41. 第九章 数据管理与统计分析（53-55条） • 数据管理的各种步骤均需记录在案 • 分组编码应作为盲底有申办者和研究者分别保存 • 设盲试验应在方案中规定揭盲的条件和执行揭盲的程序 • 采用规范的统计学方法。临床试验各阶段均需要生物统计学专业人员参与，试验方案中需有统计分析计划（IDMC：独立数据监查委员会） • 可信区间与假设检验的结果一并考虑 • 遗漏、未用或多余的资料——说明 • 统计报告——总结报告——一致

  42. 意向性治疗原则（ITT:Intention To Treat Principle）：是指基于有治疗意向的受试者（即计划好的治疗）而不是实际给予治疗的受试者进行评价的处理策略。是可以对结果做出评定的最好原则。 • 全分析集FAS：是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。 • 符合方案集PPS：又称有效病例、有效样本、可评价病例样本。是由充分依从于试验方案的病例子集所产生的数据集，是全分析集的一个子集 • 安全性数据集SS：安全性与耐受性评价时，用于汇总的受试者集称为安全性数据集。安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。

  43. 第十章 试验用药物的管理（56-60条） • 不得在市场上销售 • 申办者负责适当包装与标签，并标明临床试验专用 • 试验药物与对照药物或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致 • 使用记录——数量、装运、递送、接受、分配、回收与销毁 • 研究者确保仅用于受试者，剩余药品退还申办者 • 全过程接受相关人员检查

  44. 第十一章 质量保证（61-64条） • 资格（机构、人员） • 制度（人员职责、工作要求） • 规范（技术性要求） • SOP（工作程序，操作程序），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。 • 急救预案 • 质控（专业质控，医院机构管理部门质控，监查，稽查，视察） • 环节质控

  45. 第十二章 多中心试验（65-67条） • 试验方案——各中心主要研究者和申办者共同讨论认定、伦委会批准 • 研究者会议——实验前、中召开 • 同期进行试验 • 各中心样本大小及中心间的分配应符合统计分析的要求 • 相同程序管理试验用药

  46. 第十二章 多中心试验 • 同一试验方案培训研究者 • 标准化的评价方法，统一的质量控制，实验室检查也可由中心实验室进行 • 数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序 • 保证各中心研究者遵循试验方案 • 建立协调委员会

  47. 第十三章 附则——用语的含义（68-70条） • ICF EC AE SAE SOP CRO CRF • 本规范自2003.9.1施行 • 附录1 世界医学大会赫尔辛基宣言 人体医学研究的伦理准则 • 附录2 临床试验保存文件

  48. 谢谢各位！

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