SYNDROME DES ANTICORPS ANTI-PHOSPHOLIPIDES LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE

1. SYNDROME DES ANTICORPS ANTI-PHOSPHOLIPIDESLUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Module d’Immuno-Pathologie DCEM 3 – module 8 Professeur Patrick Jégo Service de Médecine Interne

2. J C Piette et C Frances Ann Dermatol Venereol 2002; 129 : 2S106-2S112 Examen National Classant. Lupus érythémateux disséminé Syndrome des antiphospholipides

3. LE SYNDROME DES ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES

4. Plus de 100 ans d’histoire, … 1906 Wasserman Réaction de fixation du complément pour détecter les réagines (syphilis) 1941 Pangborn Antigène : acide phospholipidique extrait du muscle cardiaque 1953 : Conley et Hartman Allongement du TCA chez les patients lupiques 1972 : Feinstein et Rapaport Anticoagulant de type lupique 1963 : Bowie Premiers accidents thrombotiques 1974 : Lechner Incidence élevée des thromboses

5. Plus de 100 ans d’histoire, … 1987 Harris Br J Rheumatol 1987 ; 26 : 19 (abstract) 1989 Ashershon, Khamashta Medicine 1989 ; 68 : 366-374 Thromboses ou accidents gravidiques Sérum : aCL ou LA 1999 Critères de Sapporo

6. Sapporo 1999 Sydney 2005 IgG ou IgM anti-b2 GP1 au moins 12 semaines

7. SYNDROME PRIMAIRE DES aPL SAP associé au LUPUS Lupus-Like syndrome

8. Les thromboses sont au premier rang des manifestations du SAP Sur une paroi indemne de toute inflammation Tous les vaisseaux peuvent être concernés Risque de récidive, notamment dans le même territoire

9. Les thromboses veineuses : Membres inférieurs +++ Membres supérieurs Veine cave inférieure ou supérieure Veines rénales, mésentériques, sus-hépatiques, porte Veines pulmonaires Veines rétiniennes Sinus cérébraux Veines superficielles …  potentialité emboligène

10. Les thromboses artérielles : Atteintes neurologiques +++ Membres supérieurs et inférieurs Artères rénales, mésentériques, spléniques Artères coronaires Artères rétiniennes …

11. Les thromboses artériolaires : Diagnostic histologique Rôle majeur dans le syndrome catastrophique du SAP

12. AVC, AIT, atteintes rétiniennes, thrombophlébite cérébrale, chorée, hémiballisme, épilepsie, syndrome extra-pyramidal, myélite transverse, migraine, démence

13. Infarctus, valvulopathies, embolie, insuffisance cardiaque, endocardite, thrombose intra-cardiaque, HTAP, thromboses veineuses ou artérielles

14. Thromboses artérielles et veineuse, MAT, HTA Insuffisance rénale, thrombose de fistule,

16. Arthritis & Rheumatism, Vol 52, N0 6, June 2005, pp 1785-1793.

18. Manifestation initiale : 17,5 %

21. 3,5 à 7,5 %

23. Nécroses cutanées

26. Manifestations dermatologiques : diverses et hétérogènes de mineures à graves souvent inaugurales parfois isolées intérêt de l’histologie

27. Le syndrome catastrophique des antiphospholipides ou Syndrome d’Asherson (1992)

28. Critères diagnostiques du syndrome d’Asherson Installation rapide d’un tableau conduisant à une défaillance multiviscérale Une maladie occlusive des petits vaisseaux Preuve histologique d’une microangiopathie Des nécroses tissulaires rapides Une atteinte fréquente d’organes habituellement non atteints Marqueurs biologiques de CIVD fréquemment rencontrés

29. Syndrome primaire des APL : 49,9 % LED ou lupus-like syndrome : 45 % Autres : 5 % Polyarthrite rhumatoïde Sclérodermie systémique Dermatopolymyosite Maladie de Crohn Polychondrite Behçet LE SYNDROME D’ASHERSON PEUT ETRE INAUGURAL

30. Un facteur déclenchant est retrouvé dans 60 % des cas Infection 22 % Traumatisme 13 % Arrêt de l’anticoagulation 7,2 % Néoplasie 6,8 % Evénements obstétricaux 4,2 % Poussées de lupus 3 % Médicaments Induction d’ovulation vaccination

31. Atteintes : rein 70 % poumon 66 % cerveau 60 % cœur 52 % peau 47 % Atteintes cardiaques et pulmonaires : mauvais pronostic Atteintes neurologiques : coma et AVC

32. Les manifestations obstétricales

33. + + les critères biologiques

34. Principales circonstances associées à la présence d’aPL SAPL primaire SAPL associé aux maladies auto-immunes connectivites : LES, PR, … autres : PTI, SEP, DID, … aux affections malignes tumeurs solides hémopathies à une prise médicamenteuse b-bloquants, interféron à une maladie infectieuse syphilis, Lyme, BK, CMV endocardite, VIH, … Divers vascularite sarcoïdose …

35. Principales circonstances associées à la présence d’aPL SAPL primaire SAPL associé aux maladies auto-immunes connectivites : LES, PR, … autres : PTI, SEP, DID, … aux affections malignes tumeurs solides hémopathies à une prise médicamenteuse b-bloquants, interféron à une maladie infectieuse syphilis, Lyme, BK, CMV endocardite, VIH, … Divers vascularite sarcoïdose … Risque thrombotique

36. Quels tests demander ? Fausse sérologie syphilitique : VDRL + et TPPA - Allongement spontané du TCA Les tests ELISA : anticorps anti-cardiolipines anticorps anti-b2 GP1 VERIFIER LA PERSISTANCE DES ANTICORPS

38. LES SAPL séro-négatifs Anticorps anti-cardiolipine d’isotype IgM et IgA VDRL Autres cibles : sérine, éthanolamine, … Antimitochondries de type V Anti-annexine V … INTERET DE L’HISTOLOGIE PLACENTAIRE

39. Prévalence des anticorps anti-cardiolipines et anti-b2GP1 aCL anti-b2 GP1 Sujets normaux 1 à 5 % 0 à 2 % Sd Primaire AP 70 à 90 % 54 à 84 % LED 15 à 39 % 10 à 17 % Infections 8 à 25 % 0 à 10 %

40. Caractéristiques des aCL aCL et infections acl Lupus/SAPL IgM IgG Taux faibles Taux élevés Indépendant de cofacteur b2-GP1 Transitoire Durable Sans manifestation clinique Avec

41. Quelques données physiopathologiques : Tableau clinique très hétérogène Peu de chevauchement artériel, veineux, placentaire Récidives dans le même territoire

42. Récidives Muray-Rodriguez (1999) : 86 % dans le même territoire Thromboses veineuses artérielles Rosove (1992) 84 % versus 16 % 100 % vs 0 % Khamashta (1995) 66 % versus 34 % 93 % vs 7 %

43. 1°) Les antigènes reconnus par les APL 2°) L’hétérogénéité des mécanismes pathogènes

44. Les antigènes reconnus par les autoanticorps anti-PL -> dirigés contre des complexes cofacteur-PL anioniques PL anioniques cardiolipines phosphatidyl sérine phosphatidyl éthanolamine Les cofacteurs complexe prothrombinase (LA) b2 GP1 prothrombine protéine C et protéine S thrombomoduline annexine V -> protéines impliquées / coagulation

45. Les antigènes reconnus par les autoanticorps anti-PL La bêta2-glycoprotéine Sans doute, le cofacteur principal Rôle pathogène direct des Ac anti-b2GP1 ? Ac anti-b2GP1 sont très hétérogènes Difficultés pour établir des corrélations / clinique (premier domaine -> thrombogène) L’annexine V Pathologie placentaire ? Hétérogénéité des Ac expliquerait l’hétérogénéité clinique Problème de standardisation du dosages des Ac anti-PL

46. L’hétérogénéité des mécanismes pathogènes des Ac anti-PL (initiation de la thrombose veineuse) Objets de débats Interaction avec les protéines de la coagulation dérégule la balance de l’hémostase -> prothrombotique Inhibition de la fibrinolyse Activation des cellules endothéliales Production de cytokines pro-inflammatoires Activation des plaquettes

47. L’hétérogénéité des mécanismes pathogènes des Ac anti-PL (pathologie obstétricale) Fausses-couches précoces, FC tardives, pré-éclampsie Transfert passif des Ac anti-PL chez des souris gestantes J Salmon : activation du complément, inflammation JL Pasquali : Ac anti-PL / annexine V : pas d’inflammation

48. TRAITEMENT Supprimer les anticorps : dangereux, inconstant, transitoire S’opposer à la thrombose : traitement anti-coagulant

49. Le traitement du SAPL n’est que partiellement codifié Aucun traitement ne permet de faire disparaître durablement les aPL Prévention primaire Prévention secondaire

50. Prévention primaire