1 / 50

Neuroimunitní onemocnění

Neuroimunitní onemocnění. MUDr. Jiří Piťha neurologická klinika FNKV a 3. LF UK. Neuroimunologie. hraniční obor, zabývající se vztahem mezi nervovým a imunitním systémem za fyziologických a patologických podmínek

edaline
Download Presentation

Neuroimunitní onemocnění

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Neuroimunitní onemocnění MUDr. Jiří Piťha neurologická klinika FNKV a 3. LF UK

  2. Neuroimunologie • hraniční obor, zabývající se vztahem mezi nervovým a imunitním systémem za fyziologických a patologických podmínek • vzájemný vztah: společné receptory produkce neuromediátorů, cytokinů, inervace imunitních orgánů….

  3. Klinické souvislosti • psychoneuroimumunogie • imunitní dysregulace při difusní cerebrální lezi • chronický únavový syndrom • autoimunitní onemocnění

  4. Autoimunitní onemocnění a neurologická onemocnění s imunitní účastí • primární: roztroušená skleróza, myasthenia gravis, zánětlivé polyneuropatie, zánětlivé myopatie... • sekundární: vaskulititdy, neurologické projevy SLE, paraneoplastická onemocnění...

  5. Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) • chronické neurologické onemocnění s autoimunitní účastí (autoimunitní zánět - demyelinizace, leze oligodendrocytů + axonální leze) • nejčastější invalidizující onemocnění z neurologických příčin u mladších pacientů • obrovský pokrok v poznání imunopatogeneze a ověření účinků „DMD“ terapie v kontrovaných studiích i v praxi

  6. Epidemiologie RS • nejobvyklejší začátek nemoci mezi 20-30 lety • převaha žen k mužům cca 2:1 • prevalence v ČR cca 100/100 000 obyvatel (ve skutečnosti nepochybně preval. vyšší) • genetická dispozice

  7. Perivaskulární zánět v CNS

  8. Axonal Transection in active MS lesions SMI-32 (non-phosphorylated neurofilament) -demyelinated axons and swellings Trapp et al., NEJM 338, 278 (1998)

  9. Patogeneze RS

  10. Diagnostika -léze rozeseté v čase a prostoru  klinický obraz poruchy zraku, citlivosti, hybnosti, sfinkterových funkcí, rovnováhy a koordinace, kognitivních funkcí, únava, deprese  pomocné vyšetřovací metody MRI mozkomíšní mok evokované potenciály Časná diagnostika

  11. Diagnostická kriteria McDonald 2001 • klin. diagnóza: min. 2 ataky, 2 leze • 1 ataka, 2 klinické symptomy - podpora MR • 2 ataky, 1 leze - podpora MR • snaha o včasnou dg. : CIS

  12. Přirozený průběh onemocnění • 90%: RR průběh (z toho 70% SP průběh) • 10%: PP průběh • rel. benigní x maligní průběh

  13. MR mozku u RS T2, diseminace lézí v mozku, periventrikulárně a v bílé hmotě

  14. Mozková atrofie u RS

  15. Vyšetření likvoru • průkaz intrathekální imunitní odpovědi - nález oligoklonálních pásů (IEF) - průkaz intrathekální produkce IgG

  16. Evokované potenciály • průkaz klinicky němých lezí • VEP, BAEP, SEP, MEP

  17. Terapie RS • terapie akutního stavu - ataky • dlouhodobá terapie k ovlivnění přirozeného průběhu choroby • léčba chronické progrese, či maligního průběhu onemocnění • symptomatická terapie

  18. Terapie akutní ataky • dle mezinárodního konsensu: vysoké dávky i.v. (p.o.) methylprednisolonu (3 - 5 gr), následované pozvolným snižováním p.o. prednisonu • jiné druhy steroidů jen v případě nesnášenlivosti či nedostupnosti MP

  19. Dlouhodobá terapie k ovlivnění přirozeného průběhu choroby • cíl: - snížení počtu relapsů (RR) - prevence progrese onemocnění (EDSS) • zahájení terapie co nejdříve • léčba 1. volby: IFN-beta (1a nebo 1b nebo glatiramer acetát (DMD) nebo IVIG • léčba 2. volby IVIG • léčba 3. volby: klasická imunosuprese

  20. Interferon beta - mechanizmus účinku snížení produkce IFN-gama, jeho snížení aktivace makrofágů snížení exprese MHC II molekul  snížení prezentace Ag snížení exprese adhezivních molekul  snížení lymfocytárního homingu snížení produkce TNF  zmenšení destrukce tkáně myelinu snížení produkce NO  zmenšení destrukce tkáně zlepšení funkce supresorických buněk (nedostatečná u MS) antiproliferativní efekt (možná jeden z nejdůležitějších)  stimulace produkce neurotrofních faktorů

  21. Mechanizmus účinku glatiramer acetátu • switch na expanzi T2 buněk s produkcí „protizánětlivých cytokinů“ • produkce BDGF • navození anergie blokádou kostimulačních signálů • účinek navozen později než-li u IF - beta

  22. Glatiramer acetát

  23. Tereapie refrakterních forem • infuze s cyclofosfamidem (Harvardské schéma) • infuze s Mitoxantronem 12mg/m2, podávání jednou měsíčně 6x, nebo po 3 měs. kumulativní dávka 140mg • Metotrexát, Cladribin... • vysokodávkovaná imunoablace s podporou hematopoetických buněk

  24. Symptomatická terapie • léčba spasmu (baclofen, tizanidin, tetrazepam, botulotoxin) • bolesti • únavy (amantadin, modafinil, aerobní tréning • sfinkterovách a sexuálních poruch • deprese (antidepresiva SSRI…) • kognitivních poruch (kogntiva)

  25. Myasthenia gravis je autoimunitní onemocnění s produkcí protilátek proti nikotinovému acetylcholinovému receptoru na postsynaptické membráně nervosvalové ploténky s poruchou funkce a struktury receptorů, což vede k nadměrné svalové slabosti a unavitelnosti

  26. Struktura nervosvalové ploténky

  27. Imunitně podmíněné poruchy nervosvalového přenosu

  28. Epidemiologie • prevalence: 90-130/ 1 mil. obyvatel (v ČR cca 1 200 - 1 300 pacientů) • incidence: 7-10/ 1 mil. obyvatel/ rok • asociace s thymomem cca u 15% pacientů • převaha postižení mladších žen a starších mužů

  29. Experimentální autoimunitní myasthenia gravis (Patrick, Lindstrom, 1973) • aplikace purifikovaného acetylcholinového receptoru, derivovaného z elektrického orgánu rejnoka spolu s adjuvans experimentálnímu zvířeti • blokáda nervosvalového přenosu s produkcí protilátek, které pasivně přenesené na další zvíře indukují chorobu

  30. Acetylcholinový receptor • transmembránový glykoprotein • 5 podjednotek (a1, a2, b, d, e - u fetálního typu místo e podjednotka g) • MIR je na vrcholu extracelulární části mezi dvěma alfa podjednotkami se sekvencí aminokyselin v pozici 192 -193

  31. Struktura acetylcholinového receptoru

  32. Porucha nervosvalového přenosu u myasthenia gravis • funkční blokáda vazby acetylcholinu na receptor protilátkami • degradace acetylcholinového receptoru vazbou sousedních receptorů protilátkami (Fab) • komplementem zprostředkovaná fokální lýza • antigenem modulovaná lysozomální destrukce • AChR deficience, alterace junkčních záhybů

  33. Autoprotilátky u myasthenia gravis • jsou přítomné v 80 - 90% případů • mají imunopatogenní význam (blokující, vázající se, modulující) • jejich hladina nekoreluje s tíží a závažností onemocnění

  34. Role T buněk v imunopatogenezi myasthenia gravis • produkce autoprotilátek je závislá na T buňkách • T buňky myastenických pacientů reagují na acetylcholinový receptor • z periferní krve nebo z thymu byly izolovány AChR reaktivní CD4+ buněčné linie

  35. Thymus u myasthenia gravis • morfologické změny u mladších pacientů (folikulární hyperplasie, germinální centra, aktivované T a B buňky) • exprese antigenních epitopů AChR (zdroj: myoidní buňky thymu) • snížení Fas v lymfatických folikulech s abnormální regulací přežívajících lymfocytů • příznivý terapeutický efekt thymektomie

  36. Schéma normálního a hyperplastického thymu

  37. Podskupiny myasthenia gravis(Graves, De Baets, 1993)I II III-------------------------------------------------------patologie thymu hyperplasie thymom atrofievěk manifestace do 40 30 - 40 nad 40asociace s HLA B8, DR3 -- B7, DR2muži : ženy 1 : 3 1 : 1 2 : 1---------------------------------------------------------------

  38. Klinické varianty • podle věku: - transitorní neonatální - juvenilní - adultní - vyššího věku • podle klinické manifestace: - fokální ( okulární, „limb girdle“) - generalizovaná

  39. Klinická charakteristika • nadměrná svalová slabost u unavitelnost akcentovaná po fyzické zátěži • fluktuace svalové slabosti během fyziologické činnosti i během klinického vyšetření, cirkadiánní rytmus • predilekce postižení svalstva extraokulárního, faciofaryngeálního, šíjového, pletencového (respiračního)

  40. Okulární myasthenia gravis

  41. Myastenická krize • progrese onemocnění, provokující faktory (infekce, operace, léky…) • oslabení respiračních svalů • subj. dechová tíseň, úzkost • pokles MDV, saturace O2, laktát • recionální terapeutické postupy

  42. Diagnostika • klinické vyšetření: testování predilekčně postižených svalových skupin • elektrodiagnostické vyšetření : repetitivní stimulace (postaktivační facilitace, exhausce), SF EMG • vyšetření protilátek proti AChR ( RIA) • CT, MRI mediastina - diagnostika thymomu

  43. Repetitivní stimulace

  44. Terapie • symptomatická - inhibitory acetylcholinesterázy • tymektomie • imunomodulační - krátkodobá (myastenická krize, rychlá destabilizace, navození klin. remise): plazmaferéza, IVIG, puls steroidů - dlouhodobá (k udržení klinické remise) steroidy, imunosupresiva (aza, CyA…)

  45. Zánětlivé polyneuropatie • akutní : GBS • chronické: CIDP, MMN, polyneuropatie asociované s monoklonální gamapatií...

  46. Zánětlivé myopatie • polymyositis

  47. Zánětlivé myopatie • dermatomyositis

  48. Zánětlivé myopatie • Myositis s inkluzními tělísky

  49. Paraneoplastické neurologické syndromy • postižení CNS (opsoclonus-myoclonus, cerebellární atrofie… • PNS (paraopl. polyneuropatie, dysautonomie) • nervosvalového převodu (LEMS)

More Related