细菌耐药监测与抗菌药物的合理使用

1. 细菌耐药监测与抗菌药物的合理使用 李 家 泰 北京大学 临床药理研究所

2. 不合理使用抗菌药物的危害 1 细菌产生耐药性 2 菌群失调，导致二重感染 3 药不对症，感染加重恶化 4 引起药源性不良反应,轻者感到不适,不便,重 者致残,死亡 5 浪费药物资源,增加医疗费用负担

3. 细菌为什么会对抗药药物产生耐药性 细菌产生抗生物质 人类提取这种抗生 物质制成抗生素 细菌被抗生素诱导 产生灭火酶或改变 代谢途径以求生存 人类开发新抗生素细 菌不断受到选择压力 抗生素与细菌不断 在新基础上相互作用 细菌自我保护 自然界抗生现象 抗生素治疗细菌感染 发挥抗菌作用 细菌对所接触 抗生素产生耐药性 细菌不断发生基因 突变发展耐药性 细菌发展为高耐 药菌与多重耐药菌

5. 全球关注的高耐药多重耐药菌 多重耐药结核分枝杆菌 MDR-TB 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 MRSA 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 VRSA 万古霉素耐药肠球菌 VRE（VREF） （万古霉素耐药屎肠球菌） 青霉素耐药肺炎链球菌 PRSP 三代头孢菌素耐药的肠杆菌科阴性杆菌

6. 细菌耐药机制 1 细菌产生灭活酶灭活抗生素 2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生 素进入菌体 3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗 生素泵出菌体外 4 细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低 的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生 素结合

8. 抗菌药物合理使用的策略 （一）抗菌药物合理使用的管理策略 （二）抗菌药物合理使用的技术策略

9. 抗菌药物合理使用的管理策略 1 抗菌药物应明确规定为处方药物 2 加强细菌耐药性监测研究 3 加强各级医院临床微生物检验实验室的建设 4 加强医师定期的知识更新再教育 5 加强对公众正确对待感染性疾病的宣传教育 6 加强对药品市场营销的管理

10. 为什么抗菌药物应规定为处方药~~~病人不应自行购买，自行服用抗菌药~~~为什么抗菌药物应规定为处方药~~~病人不应自行购买，自行服用抗菌药~~~ 1 细菌感染性疾病可由不同致病菌引起，应由医生仔细 检查，做出诊断 2 抗菌药物有许多类别，品种繁多，应由医生根据临床 经验和致病菌对抗菌药的敏感性和药物在人体内的临 床药理特性，选择适当的药物治疗 3 感染性疾病在发病、发展过程中,感染深度,病情严重程 度,机体功能状况，细菌耐药性都在不断改变，应在医 生严密观察下，根据病人具体情况及时调整治疗方案, 给予恰当的治疗。

11. 4 抗菌药物可能引起药物不良反应或形成药源性疾病，应在医生观察 下及时发现药物不良反应给予对症处理, 若发生严重不良反应，及时进行有效的救治。5 病人自行购买、服用抗菌药物，可因药不对症，或诱导细菌产生耐药性，使感染加重恶化；长期或经常服用广谱抗菌药物可引起菌群失调，发生二重感染，增加治疗难度；也可能因自行服药发生危及生命的不良反应，甚至因不及抢救而死亡。

12. 抗菌药物合理使用的技术策略 1 根据细菌耐药监测结果，决定抗菌药物使用策略 2 根据抗菌药物PK-PD相关性,制定抗生素使用策略 （1）浓度依赖性抗菌药物的PK/PD指证 （2）时间依赖性抗菌药物的PK/PD指证 3 根据感染严重程度分级制定抗生素使用策略 4 根据耐药现状制定抗菌药物换药策略 5 抗菌药物的联合用药策略

13. 1 根据细菌耐药监测结果决定抗菌药物使用策略 各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率 很大差别 •如：喹诺酮类对大肠杆菌耐药率，我国高达50%以 上，明显高于欧、美各国。 ~~~~~~泌尿系感染用药策略~~~~~~ •如: 我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率 （R%）低于某些欧美国家和亚洲某些地区， 我国PRSP低于5%，PISP 约为10%-20% ~~~~~~肺类链球菌感染用药策~~~~~~

14. 2 根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略 （1）浓度依赖性抗菌药物：包括喹诺酮类，氨基糖苷类， 四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。 判定本类药物能否达到满意疗效的指证为： PK/PD：AUC/MIC (AUIC) 或 Peak/MIC AUIC≥ 12.5 Peak/MIC≥ 10-12.5 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ PK=Pharmacokinetics,药代动力学 PD=Pharmacodynamics,药效动力学 AUC: 曲线下面积 (PK参数) Peak: 血峯浓度 (PK参数) MIC: 最低抑菌浓度 (PD参数)

15. （2）时间依赖性抗菌药物：包括β-内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗生素等（2）时间依赖性抗菌药物：包括β-内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗生素等 评价时间依赖性抗菌药物治疗方案 是否能达到杀菌目的的指标为： Time>MIC（T>MIC） Time>MIC ≥40%—50%（一般可达到满意杀菌效果） T>MIC ≥60%—70%（能达到很满意杀菌效果） ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ T>MIC 是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率. Time>MIC 计算举例：

17. 5 抗菌药物的联合用药策略 抗菌药物联合用药 合理联合 不合理联合 ·提高抗感染疗效 ·菌群失调，二重感染 ·减少细菌产生耐药性 ·导致细菌发展多重耐药 · 减少不良反应发生率 ·增加不良反应发生率或 或减轻不良反应 加重不良反应程度

18. 抗菌药物联合用药的模式 1 酶抑制剂与抗菌药物联合制剂： · β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂 ·磺胺药/四氢叶酸还原酶抑制剂（TMP） 2 有协同作用的二药联合： ·如青霉素类或头孢菌素类某个品种/氨基糖苷 类某个品种 3 有相同抗菌作用的药物2-4种药物联合以加强 菌作用，减少耐药性 ·抗结核四联化疗，三联或二联化疗 ·二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假 单胞菌感染

19. 4 不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中 某种致病菌，如以下混合感染 ·革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染 ·需氧菌与厌氧菌混合感染 ·细菌与真菌混合感染 5 细菌培养虽阳性，但单药治疗效果不明显，可 能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药 6 病原菌不明的危重感染，应联合用药经验治疗， 并应根据病情考虑选药覆盖阳性球菌，阴性杆 菌，真菌和/或厌氧菌

20. 常见致病菌感染的抗菌药物选择和经验治疗 1 分析可能的致病菌及其对各类抗菌药敏感度和 临床治疗经验选择抗菌药（举例见附表1） 2 根据感染发展规律及其严重程度选择抗菌药物 细菌性局部感染 菌血症脓毒病 感染中毒休克 3 分析感染与基础病的关系选择抗菌药物 (sepsis)

21. 各种致病菌抗菌药物选择举例 —————————————————————————————————— 感染致病菌 抗菌药物选择 可供更换的抗菌药 ————————————————————————————————— 革兰阳性球菌 金黄色葡萄球菌 耐酶青霉素： 一代头孢菌素，红霉素 （MSSA） 苯唑西林 新大环内酯类，林可霉素 邻氯西林 类，氨基糖苷类，碳青霉 氟氯西林 烯类（重症） 金黄色葡萄球菌 糖肽类抗生素： 新糖肽类抗生素或新抗阳性 （MRSA） 万古霉素 球菌 抗菌药物联合以下一 去甲万古霉素 种抗菌药：利福平, 呋西地酸 替考拉宁 莫西沙星，加替沙星 肺炎链球菌（PSSP） 青霉素，氨苄西林 一代头孢菌素，红霉素 新大环内酯类，新喹诺酮类 肺炎链球菌（PISP） 青霉素，氨苄西林 新氟喹诺酮类，重症者用头孢 阿莫西林/克拉维酸 噻肟或头孢曲松 头孢呋辛 注射剂 肺炎链球菌（PRSP） 头孢噻肟 头孢呋辛, 阿莫西林/克拉维酸 头孢曲松 头孢妥仑匹酯, 头孢噻肟或 头孢曲松, 新氟喹诺酮类 万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁

22. 各种致病菌抗菌药物选择举例2 —————————————————————————————————— 感染致病菌 抗菌药物选择 可供更换的抗菌药 ————————————————————————————————— 革兰阴性球菌 脑膜炎奈瑟球菌 青霉素或氨苄西林 头孢噻肟，头孢曲松 联合氯霉素 淋病奈瑟球菌 头孢曲松 口服三代头孢（头孢泊肟 酯头孢妥仑匹酯),大观霉 素新氟喹诺酮类 ————————————————————————————————— 革兰阴性杆菌（肠杆菌科） 大肠埃希菌 一代，二代头孢菌素 一代，二代头孢菌素 （全身感染） 三代头孢菌素（头孢他啶） 替卡西林/克拉维酸 四代头孢菌素（头孢吡肟） 哌拉西林/他佐巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 氨基糖苷类 碳青霉素类（重症） 肠杆菌（阴沟肠 四代头孢菌素头孢吡肟 美洛培南,亚胺培南/西司 杆菌,产气肠杆菌） 危重者碳青霉烯类 他丁 氨基糖苷类,氟喹诺酮类

23. 附表1 各类致病菌抗菌药物选择举例（续） —————————————————————————————————————— 感染致病菌 抗菌药物选择 可供更换的抗菌药物 —————————————————————————————————————— 革兰阴性非发酵杆菌 铜绿假单胞菌 （1）头孢他啶单独或 （1）环丙沙星，阿洛西林，美洛 联合环丙沙星或 西林或哌拉西林联合氨基 联合氨基糖苷类 糖苷类 （2）碳青霉烯类 （2）替卡西林/克拉维酸 （3）哌拉西林 / 他佐巴坦 （3）氨曲南/环丙沙星或氨基糖苷类 （4）头孢哌酮 / 舒巴坦 （5）头孢吡肟（四代） —————————————————————————————————————— 非典型致病菌 肺炎支原体 新大环内酯类（阿奇霉素 新氟喹诺酮类（左氧沙星，莫西 肺炎衣原体 克拉霉素） 沙星，加替沙星，克那沙星） 新大环内酯类（罗红霉素） 多西环素 军团菌 红霉素单独或与利副平 阿奇霉素，克拉霉素，多西环素 联合或与新喹诺酮联合 复方磺胺甲噁唑 —————————————————————————————————————— 螺旋菌科 幽门螺杆菌 克拉霉素 四环素，多西环素，新大环内酯类 新喹诺酮类

24. 附表1 各类致病菌抗菌药物选择举例（续2） ————————————————————————————————— 感染致病菌 抗菌药物选择 可供更换的抗菌药物 ———————————————————————————————— 革兰阳性杆菌（需氧） 炭疽杆菌 青霉素，氨苄西林 新氟喹诺酮类（左氧沙星， 环丙沙星，氧氟沙星 莫西沙星，加替沙星） 革兰阳性杆菌（厌氧） 艰难梭状芽孢杆菌 甲硝唑，万古霉素 替硝唑，去甲万古霉素 头霉素类（头孢西丁， 头孢替坦） —————————————————————————————————— 结核分枝杆菌 四联化疗： 抗结核基本药： 异烟肼/利副平/乙胺 异烟肼，利副平，链霉素 丁酮 /吡嗪酰胺 对氨基水杨酸, 乙胺丁醇 二联化疗： 吡嗪酰胺，利福喷汀 异烟肼/利副平 丙硫异烟肼 三联化疗： 二联化疗为基础可联合吡嗪 异烟肼/利副平/吡嗪 酰胺或另一个以上基本药可 酰胺 组成三联化疗

25. 合理的预防应用抗生素 抗生素预防应用存在的问题 1 伤风感冒一发烧就用抗菌药物预防细菌继发感染 2 慢性感染患者在二次急性加重间歇期服用抗生素预防复发 3 外科非污染手术常规在术前术后预防应用抗生素 4 围术期预防应用抗生素不恰当地延长预防用药时间 5 围术期预防应用抗生素不恰当地选用超广谱抗生素 6 对门诊就诊病人不问是否为细菌感染，一律处方中给予抗菌 药物 7 家庭自备抗菌药，老人小儿略有不适即服用抗菌药物

26. 预防应用抗生素应注意的原则 1 伤风感冒若无继发细菌感染指征，不应预防使用抗生素 2 除病人存在高危因素且继发感染对病人有严重影响甚至 危及生命，一般慢性感染病人不采取预防应用抗生素的 措施 3 原则上广谱强效抗生素及刚上市不久的新品种不应作预 防应用 4 非污染的一般性非高危手术原则上不需预防应用抗生素 5 需实施围术期预防应用抗生素的外科，妇科手术应遵照 围术期预防使用抗生素的方法进行, 不应随意增加给药 次数与天数 6 选作预防应用的抗生素应符合有效安全的原则，一般只 用一种药物，不采用2种或2种以上抗菌药作联合预防应 用 7 不应依赖抗生素预防应用而忽略手术本身与术前术后的 无菌操作及环境、手术器械与用品的严格消毒措施

27. 抗生素预防用药实例 内科系统 1 有风湿热病史或患有风湿性心脏病小儿和青少年为防止反复 发作 β – 溶血链球菌咽炎引起风湿热复发和风湿性心脏病加重 预防用药：苄星青霉素120万单位（万U），肌内注射每月1 次,持续到成年甚至更长 2 糖尿病患者或心脏瓣膜病患者 （1）拔牙或扁桃体手术前，青霉素160万U—240万U，静脉滴 注1次或氨苄西林2g 静脉滴注1 次，术后静脉滴注每日 2 - 3次，给 药 1-2天 （2）其他手术，术前头孢唑啉1g静滴1次，术后每日静滴2次， 给药1-2天。或用头孢呋辛术前1.5g静滴1次，术后每日 静脉2次，给药1-2天

28. 3 流行性脑膜炎：流行季节，流行区，与流脑病人密切接触人群 磺胺嘧啶1-2g/日,分二次口服（小儿0.25-0.5g/日，分2次口服） 同服等量碳酸氢纳 4 其它细菌疫情应针对致病菌选用预防药物。如为炭疽杆菌，与该菌引起的呼吸道感染病人密切接触者，可用环丙沙星或左氧沙星片剂口服 每次0.25-0.3g，每日2次进行预防，如已发病，则用以下一种药物的静脉针剂滴注（青霉素，氨苄西林，环丙沙星，左氧沙星）。剂量用说明书中剂量范围的高限，青霉素类每日静滴3-4次，氟喹诺酮类每日静滴2次。

29. 抗生素预防用药实例 外科系统 1 非污染手术原则上不必预防使用抗生素，必要时术前，术中,术后各1次; 静滴头孢唑啉各1g 2 非污染高危手术（心血菅手术，脑外科手术，器官移植手术等）应预防使用抗生素 方法：头孢唑啉或头孢呋辛 术前： 1.5g静滴1次 术后： 1.5g静滴 每12小时一次，2-3天 3 胃肠道污染手术应预防使用抗菌药物 方法：术前（1）口服新霉素加红霉素清洁肠道 （2）头孢唑啉1-2g静滴联合甲硝唑0.5g静滴 术中开始 用头孢唑啉1-2g静滴联合甲硝唑0.5静滴 每日2次 连续2-3天 如术后发生感染应根据临床与致病菌敏感试验结果调整给 药方案进行抗感染治疗

30. 谢 谢