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GLUCOCORTICOIDI

GLUCOCORTICOIDI. Cortisolo o Idrocortisone. CH 3. Colesterolo Membrane cellulari Ormoni steroidei. H 3 C. CH 3. H 3 C. CH 3. HO. Cortisolo o Idrocortisone. Cholesterol Steroid20 a hydroxylase 20 a -OH-cholesterol P450 scc CYPXIA Colesterol Side Chain cleavage enzyme

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GLUCOCORTICOIDI

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Presentation Transcript

  1. GLUCOCORTICOIDI Cortisolo o Idrocortisone

  2. CH3 ColesteroloMembrane cellulariOrmoni steroidei H3C CH3 H3C CH3 HO

  3. Cortisolo o Idrocortisone

  4. Cholesterol Steroid20a hydroxylase 20a-OH-cholesterol P450sccCYPXIA Colesterol Side Chain cleavage enzyme Pregnenolone Progesterone Aldosterone P45017aCYPXVIIA Steroid17a hydroxylase 17a-OH-pregnenolone Dehydroepiandrosterone 3b-HSD 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase 17a-OH-progesterone Androstenedione Oestrone P45021CYPXXIA Steroid21 hydroxylase 11-deoxycortisol Testosterone Oestradiol P45011bCYPXIB Steroid11b hydroxylase Cortisol (hydrocortisone)

  5. + IL-1 IL-2 TNF-a + Sistema immunitario Linfociti, neutrofili monociti/macrofagi ___

  6. Cortisolo • Il cortisolo è sintetizzato dalla zona fascicolata/reticolare del surrene • La biosintesi e la liberazione è indotta dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH), rilasciato dall’ipofisi, a sua volta sotto il controllo dell’ipotalamo via CRH (corticotropin-releasing hormone). • L’ACTH (via un recettore serpentino, Gs): • 1) aumenta la traslocazione (?) del substrato nella membrana interna dei mitocondri, dove sono localizzati gli ormoni biosintetici (P450scc) • 2) aumenta la trascrizione genica degli enzimi biosintetici

  7. Leung & Bloom, J Allergy Clin Immunol.111, 3-22, 2003

  8. Leung & Bloom, J Allergy Clin Immunol.111, 3-22, 2003

  9. Glucocorticoidi Recettore Glucocoiticoidi GR dimero GR monomero Inibizione fattori di trascrizione NF-kB, AP-1, NF-AT Transrepressione Transattivazione Trascrizione genica Proteine antiinfiammatorie, ma anche effetti collaterali da Barnes, Nature, 402(S), 1999

  10. Glucocorticoid regulated genes • Increased gene trascription • Lipocortin-1 (annexin-1) • b2-adrenoceptor • Secretory leucocyte inhibitory protein, CC10 • IL-RII, IL1ra • IkB-a • Decreased gene transcription • Cytokines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-13, TNF-a, GM-CSF • Chemokines (RANTES, eotaxin, MIP-1a, MIP-1, MCP-3 • Enzymes (iNOS, COX-2, cPLA2) • Adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1 • Receptors (IL-2R, NKiR) • Adcock & Caramori (2001)

  11. Goodman & Gilman’s, 2001

  12. Principali usi terapeutici dei GC • Patologie endocrine • Terapia sostitutiva dell’insufficienza surrenalica primaria e secondaria • Patologie non endocrine • Malattie reumatiche (Lupus e. sistemico, poliartrite nodosa, artrite a cellule giganti, osteoartrite, artrite reumatoide, sindromi vasculitiche, cardite reumatica) • Malattie renali (Sindrome nefrotica, glomerulonefrite mebranosa e membranoproliferativa) • Malattie allergiche • Asma bronchiale • Malattie infettive (Polmonite da Pneumocystis carinii, meningite da H. influenzae tipoB) • Malattie cutanee (Dermatosi su base allergica) • Malattie oculari

  13. Principali usi terapeutici dei GC(segue) • Patologie non endocrine • Malattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica, Malattia di Crohn) • Malattie epatiche (Epatite cronica su base autoimmune attiva) • Malattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta, linfoma) • Edema cerebrale (Neoplasie, parassiti, traumi e accidenti vascolari?) • Altre malattie (Sarcoidiosi, trombocitopenia, anemia emolitica su base autoimmune, stroke e lesioni del m. spinale, trapianti d’organo)

  14. GC e metabolismo intermedio • Inibizione utilizzo glucosio nei t. periferici • (t. adiposo, cute, fibroblasti, timociti, PMN) • Meccanismo: translocazione trasportatori del glucosio dalla membrana plasmatica a sedi intracellulari b) Promozione gluconeogenesi (fegato) Meccanismo: nel fegato induzione della trascrizione di enzimi coinvolti nel metabolismo degli a.a. e nella gluconeogenesi (fosfoenolpiruvato carbossichinasi, glucosio-6-fosfattasi, fruttosio-2,6-bifosfonati) effetti catabolici (atrofia t. linfoide, diminuzione masse muscolari, assotigliamento cute, bilancio negativo azoto

  15. GC e metabolismo intermedio (segue) c) Facilitazione permissiva effetto lipoliticodi agonisti b-adrenergici e GH; induzione della lipolisi negli adipociti ed aumento ac. grassi liberi Redistribuzione del grasso nell’organismo (ipercorticismo, sindrome di Cushing –”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare e perdita si grasso alle estremità)

  16. Effetti collateri della terapia con GC • Obesità e ridistribuzione del grasso nell’organismo (”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare, strie addominali); • Riduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficoltà nella cicatrizzazione delle ferite; • Riduzione delle masse muscolari • Osteoporosi (inibizione osteoblasti, attivazione osteoclasti indiretta, diminuito assorbimento calcio, difetti nella mineralizzazione); • Modificazioni dell’umore (euforia e psicosi); • Cateratta; • Immunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro le infezioni; • Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto mineralcorticoide di alcune molecole ed aumento epatico della sintesi di angiotensinogeno) • Ritardo della crescita nei bambini (?) • Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia surrenalica. L’interruzione della somministrazione deve avvenire gradualmente; • Ulcere peptiche; • Iperglicemia e diabete mellito iatrogeno

  17. Vie di somministrazione dei glucocorticoidi • Via orale (per tutte le molecole) • Topica cutanea: desametasone, idrocortisone, triamcinolone • Topica inalatoria: beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone, triamcinolone • Topica nelle malattie infiammatorie del tratto intestinale: budesonide • EV e IM: desametasone, idrocortisone, metilprednisone, metilprednisolone

  18. Goodman&Gilman’s

  19. Cellular effect of corticosteroids, Barnes et al., Ann. Int. Med.,139, 359-370, 2003

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