Encefalites

1. Encefalites Elda A. Botelho

2. Neurologistas e infectologistas Artigos de revisão (língua inglesa) : 1996 – 2006

3. Introdução • Encefalite : presença de processo inflamatório no cérebro associado a evidência clínica de disfunção neurológica • Febre + cefaléia + alteração do nível de consciência (meningite aguda) • Alteração precoce do estado mental (comum mas não característico!) • Disfunção cognitiva aguda, distúrbio do comportamento, sinais neurológicos focais, convulsão • Meningite + encefalite = “meningoencefalite”

4. Introdução • Causas infecciosas X pós infecciosas (imunização) X não infecciosas • ADEM • Encefalomielite difusa aguda • Pós infecciosa (imunização) • Crianças e adolescentes • Resposta imunomediada contra antígenos previamente apresentados • Tratamento imunossupressor • Encefalopatia • Metabólica, hipóxica, isquêmica, droga, intoxicação, disfunções orgânicas, infecções sistêmicas • Disfunção cerebral na ausência de processo inflamatório direto no parênquima cerebral

5. Etiologia • Modificada nos últimos anos por interferência da vacinação. • Herpes simples 1, Vírus do Nilo do Oeste, Enterovírus • 32-75% desconhecida! • 10% dos pacientes inicialmente com “encefalite infecciosa” é não infecciosa! • 69% viral – 20% bacteriana – 7%príon – 3%parasitária – 1% fúngica • A importância de se identificar o AE é: prognóstico, profilaxia, orientação aos pacientes e familiares, intervenção de saúde pública.

6. Quais achados clínicos e epidemiológicos sugerem etiologia específica de encefalite?

8. Achados Clínicos

9. Epidemiologia - Clínica • ADEM • Encefalomielite difusa aguda • Doença monofásica • Crianças e adolescentes • 1-14 dias após vacinação ou menos de 1 semana do rash ou exantema • Pós infecciosa : sarampo, caxumba, rubéola, HVZ, EBV, CMV, herpes simples, HAV, influenza, enterovírus • Pós imunização: antraz, encefalite japonesa, febre amarela, sarampo, influenza, varicela, raiva • Afebril no início dos sintomas neurológicos • Sinais neurológicos multifocais: n. óptico, cérebro, medula • Alteração do nível de consciência • Resposta imunomediada contra antígenos previamente apresentados • Tratamento imunossupressor

10. Estudos Diagnósticos • Hemograma completo, função renal e hepática, coagulação • RX tórax • Cultura: sangue, vesícula • Biópsia: pele, linfonodo • Testes sorológicos / PCR: saliva, soro, linfonodo

11. Neuroimagem • RM*, TC com contraste • Imagem pesada em difusão é melhor do que a RM convencional para detectar alteração de sinal precoce nas encefalites virais (Herpes simples, Enterovírus 71, vírus do Nilo do Oeste) • Encefalite por herpes simples: edema significativo, hemorragia no lobo temporal (bilateral- tardio), áreas hipodensas em T1 e sem captação homogênea de contraste (>90% PCR positivo) • Flavivirus / Encefalite eqüina do Leste: imagens de intensidade mista ou hipodensas em T1 no tálamo, gânglios da base e mesencéfalo, hiperintensas em T2 e FLAIR • Enterovírus 71: imagens hiperintensas localizadas no mesencéfalo, ponte e bulbo. (Pode evoluir com desmielinização e necrose!)

12. Neuroimagem • ADEM: • RM com múltiplosfocosouáreasconfluentes de sinalalteradonasubstânciabrancasubcortical e àsvezessubstânciacinzentasubcorticalem T2 e FLAIR. • As imagenssãogeralmentecaptantes com o mesmoestágio de evolução. • DD: EM (lesõesemváriosestágios de evolução), LMP (lesõessimilaresporémraramentebrilha e nãoafetamsubstânciacinzenta) • Imagempodenegativa no início do cursodadoença e a RM deverá ser repetidaquandoclinicamenteindicado. • FDG-PET: hipermetabolismo com áreas de hipometabolismo • Nãoconseguediferenciarencefalite de outrascondições • Nãodeve ser rotineiramenterecomendado

13. EEG • Indicador sensitivo de disfunção cerebral. • Pode demonstrar o envolvimento em fases precoces da encefalite. • Resultados inespecíficos mas podem sugerir a etiologia. Ex: herpes simples • Em mais de 80% dos pacientes com encefalite por herpes simples há foco temporal com PLEDS (descargas epoleptiformeslateralizadas) • Complexos ponta e onda lenta a intervalos de 2-3seg e tipicamente observados entre o 2⁰ e 14⁰ dia depois do início do quadro. • As anormalidades EEG podem ser desproporcionalmente moderadas comparado ao estado clínico do paciente. • Atividade com ondas lentas difusas e atividade intermitente ritmica delta foi descrita nestes pacientes • Importante na identificação de atividade não convulsiva em pacientes confusos, obnubilados ou comatosos. • A gravidade das alterações EEG não correspondem à extensão da doença aguda, mas a melhora EEG indica bom prognóstico!

14. LCR • Avaliação essencial a menos que seja contra-indicada a todos os pacientes com suspeita de encefalite! • Encefalite viral: pleocitose mono moderada (PMN inicial) + PTN pouco elevada • Pleocitoselinfocítica na encefalite do Nilo do Leste • Hemácias (encefalite hemorrágica – herpes) • Predomínio eosinofílico: helmintos, T. pallidum, M. pneumoniae, R.rickettsii, C. immitis, and T. gondii • Glicosebaixa é incomum (L. monocytogenes , M. tuberculosis, , fungos, protozoários (Naegleria species). • 10% tem LCR normal • ADEM: pleocitoselinfocítica leve + PTN pouco elevada + glicose normal. • Marcadoresintratecais com síntese de Igincluindobandasoligoclonais e elevaçãodaIgGpodemocorrer (menosqueesclerosemúltipla).

15. Quais testes devem ser feitos para avaliar o LCR e tecido cerebral coletados para estabelecer a etiologia da encefalite? • Anticorpo • IgMvírus-específica positiva = acometimento SNC • Flavivírus • IgMvaricella positiva em casos PCR negativo! • PCR • Herpes simples 1 (Sens. 96-98% Espec. 95-99% - É variável em neonatos!) • Já é positivo precocemente no início da doença • Permanece positivo até 1 semana após a instituição do tratamento • Falso negativo: hemoglobina e menos de leucócitos • Repetir punção 1-3 dias após início do tratamento pode positivar! • VVZ(DNA): teste negativo não exclui! • CMV: alta especificidade e sensibilidade • EBV: resultado positivo deve estar correlacionado à clínica (pode ser latente!) • Vírus Nilo do Oeste: positivo em <60% e requer confirmação sorológica • Vírus JC(DNA): [PCR] indicador de resposta terapêutica à LMP • M. pneumonie: ruim no LCR (solorogia ou PCR na secreção respiratória) • PCR positivo auxilia no diagnóstico mas negativo não afasta a possibilidade!

16. Quais testes devem ser feitos para avaliar o LCR e tecido cerebral coletados para estabelecer a etiologia da encefalite? • Cultura • Valor limitado no isolamento de vírus (causa mais comum de encefalita) • 5,7% conseguiu isolar (98,4% enterovírus e 1,3% herpes simples) • Importante no diagnóstico de causas não virais (bactérias e fungos) • Micoplasma, bartonella, ehrlichia , ricketsia e T. pallidum (não são isolados!) • Biópsia cerebral • Raramente utilizada atualmente • Pacientes com causa indeterminada mesmo após extenso estudo estilógico e que permanecem piorando mesmo em uso de aciclovir. • Encefalite por toxoplasmose difusa sem lesão focal • Local: área acometida do cérebro, amostr a de pelo menos 1cm2 • PCR, imunofluorescência, ME, histopatologia • O ideal é fazer o quanto antes no curso da doença Mas como?

18. Quais antimicrobianos específico devem ser usados empiricamente no paciente com suspeita de encefalite? • Aciclovir 10mg/kg IV 8/8h (crianças e adultos com função renal normal) • Aciclovir 20mg/kg IV 8/8h em neonatos • Iniciar em TODOS os pacientes SUSPEITOS DE ENCEFALITE o mais RÁPIDO possível! • Escolha pela alta morbimortalidade da encefalite herpética e bons resultados com a instituição precoce do tratamento. • Se suspeitar de envolvimento por ricketsia ou ehrlichia usar Doxiciclina ASSOCIADA! • Manter até afastar herpes como causa da encefalite!

19. Uma vez determinada a etiologia, qual tratamento específico deverá ser feito? • Herpes simples • Aciclovir * 10mg/kg IV 8/8h por 14-21dias • 20mg/kg em neonatos por 21 dias - ↓5% mortalidade – 10% dos sobreviventes normal) • Mortalidade em 18 meses = 28% • Preditores de mau prognóstico: >30 anos, EGC<6, mais 1 dia para iniciar o tratamento • mortalidade 8% se o tratamento for instituído com menos de 1 dia de evolução • PCR negativo ao término do tratamento = melhor evolução! • PCR no LCR se não tiver melhora clínica • “resistência” em até 5% dos casos • Corticóide? (ainda é dúvida) • Varicella Zoster • Aciclovir * 10-15mg/kg IV 8/8h por 14dias • Ganciclovir • Corticóide? (encefalite primária e imunocompetentes com encefalite e vasculopatia pelo HVZ)

20. Uma vez determinada a etiologia, qual tratamento específico deverá ser feito? • CMV • Ganciclovir 5mg/kg IV 12/12h por 2-3semanas • resultados ruins não são incomuns • Ganciclovir5mg/kg IV 12/12h + Foscarnet 60mg/kg 8/8h ou 90mg/kg IV 12/12h por 3 semanas seguido de manutenção em pacientes HIV+ (melhora em até 74% dos casos) • EBV • Aciclovir tem pouco ou nenhum benefício e por isso não é recomendado. • CT deve ser usado em pacientes com HIC (risco de piorar a infecção viral e atrasar o diagnóstico de linfoma primário do SNC em HIV+) • HVH6 • Ganciclovir ou Foscarnet podem ser usados.

21. Uma vez determinada a etiologia, qual tratamento específico deverá ser feito? • Vírus B • Indicada profilaxia em pacientes com grande risco de exposição ao vírus B • Valaciclovir 1g VO 8/8h por 14dias • Aciclovir 12,5-15mg/kg IV 8/8h • Ganciclovir 5mg/kg IV12/12h por pelo menos 14 dias até melhora dos sintomas neurológicos • Outros vírus • Sarampo: Ribavirinapor 2-3 semanas • Influenza B: Oseltamivir(o metabólito ativo não é detectado no LCR) • Vírus Nilo do Oeste: IFNα (resultados inconclusivos) • Vírus da Raiva: profilaxia pós-exposição com Ig e vacina • ADEM • Metilpredisolona 1g IV/dia por 3-5 dias • Troca do Plasma • Imunoglobulina IV

29. Notas do Artigo • A avaliação diagnóstica de pacientes com encefalite deve incluir exame de neuroimagem: RM ou TC. Se não puder ser realizado deverá ser anotado o motivo no prontuário! • Terapia antimicrobiana empírica para pacientes suspeitos deve incluir administração rápida de aciclovir IV na dose adequada. Quando apropriado deve ser associado tratamento antimicrobiano ricketsiae ehrlichia). • Uma vez identificado o agente etiológico causador da encefalite a terapia antimicrobiana deve ser direcionada para combater o agente específico ou descontinuada se o tratamento não estiver disponível.