ระบาดวิทยา พยาธิกำเนิดของวัณโรค :- เข้าใจยากจริงหรือ

1. ระบาดวิทยา พยาธิกำเนิดของวัณโรค :- เข้าใจยากจริงหรือ โดย รศ.(พิเศษ)นายแพทย์ทวี โชติพิทยสุนนท์ ผู้ทรงคุณวุฒิระดับ 11, สถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินี กรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข

2. ประวัติศาสตร์ของวัณโรคประวัติศาสตร์ของวัณโรค พบวัณโรคในยุคโรมัน ยุคกลางจนถึงปัจจุบัน Robert Koch - พบเชื้อวัณโรคเป็นสาเหตุโรคในปี พ.ศ.2425 - พบการย้อมสีและเพาะเชื้อ ทำมาถึงปัจจุบัน Schatz และ Wakesman พบ Streptomycin ปี พ.ศ. 2486 Koch และ Schatz ได้รับรางวัล Nobel Prize มีการพัฒนายารักษายุค 1950s, 1960s และ 1970s

3. Tuberculosis ท่านเสียชีวิตไป 100 ปีแล้ว มีอะไรเปลี่ยนแปลงบ้าง 1. การพิเคราะห์โดยกล้องจุลทรรศน์ ตั้งแต่ 2423 2. การพิเคราะห์โดย TT ตั้งแต่ 2443 3. การรักษาเหมือนเดิมตั้งแต่ 2513

4. WHO Global TB Control Report 2010 9.4 million new TB case (1.1 million case with HIV) 1.7 million people die from TB (4700 death/d.) TB / HIV :- 26% of TB case have HIV (2009) MDR :- 440,000 of MDR-TB : estimated (2008) :- 250,000 of MDR-TB : should be reported :- 30,000 of MDR-TB : actually reported (only 10%) :- 150,000 of MDR-TB : death :- 3.3% of all new TB cases had MDR-TB XDR :- confirmed in 58 countries ( WHO Global TB Control 2010 )

5. สถานการณ์วัณโรคในประเทศไทย (1) • พ.ศ.2547 คาดว่ามีวัณโรครายใหม่ 80,000 คน ต่อปี • 35,000 คน กำลังแพร่เชื้อวัณโรค (ผู้ใหญ่) • 30-40% ของคนไทยติดเชื้อวัณโรคไปแล้ว • อายุ 15-44 ปี โดยเฉลี่ย • 13-14% ของวัณโรครายใหม่มีการติดเชื้อ HIV ร่วมด้วย

6. สถานการณ์วัณโรคในประเทศไทย (2) • ประเทศไทยเป็น 1 ใน 22 ปะเทศที่ WHO จำแนกว่ามี high-burden TB • การแพร่เชื้อในชุมชนและสังคมเป็นปัญหาใหญ่ เนื่องจาก - การพิเคราะห์โรคล่าช้า - การรักษาที่ถูกต้องล่าช้า • ทำให้ผลการรักษาไม่ดี และแพร่กระจายในชุมชน, รพ.

7. TB in Pneumonia Surveillance( Sakaeo, NakornPhanom :- Oct. 2008 – Jan.2010 ) (2) Result :- 4273 (54%) examine sputum > 1 sputum 7,984 pneumonia age > 15 yo. AFB +ve (sputum) N = 364 AFB –ve N = 3920 (92%) Excluded 11 known/ / registered TB Newly detected AFB +ve N = 353 (8.3% of clinical pneumonia) ( IEIP 5th Annual Scitific Meeting , Aug 25-26, 2010 , Bangkok )

8. TB in Pneumonia Surveillance( Sakaeo, NakornPhanom :- Oct. 2008 – Jan.2010 ) (3) • 8.3% ของผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 15 ปี ที่ clinical diagnosis “Pneumonia” เป็น TB ที่มี AFB positive • อีกประมาณ 1 เท่าตัวที่เป็น TB ชนิด AFB Negative • สรุป :- ประมาณ 15% ของ Pneumonia เป็น TB โดยมิได้รับการ • วินิจฉัยและรักษาที่ถูกต้อง ( IEIP 5th Annual Scitific Meeting , Aug 25-26, 2010 , Bangkok )

9. วัณโรคในเด็ก - ความสำคัญในปัจจุบัน วัณโรคในเด็ก พบ 15-20% ของวัณโรคทั้งหมด (อาจสูงถึง 40% ในประเทศที่มีภาระโรคสูง) สถานการณ์วัณโรคในเด็กเป็นดัชนีบ่งชี้ “สำเร็จหรือล้มเหลว” ของโครงการควบคุมวัณโรค เพราะวัณโรคในเด็กติดเชื้อจากผู้ใหญ่ WHO เน้นผู้ป่วย smear +ve ดังนั้นจึงรายงานวัณโรคในเด็กน้อยมาก WHO ให้รายงานวัณโรคในเด็กกลุ่มอายุ 0-4 และ 5-14 ปี ( Pediatr Respir Rev 2011; 12: 1-2. )

10. ทำไมวัณโรคในเด็ก จึงก่อความยุ่งยากและไม่มีใครสนใจ • เชื่อว่าเป็นโรค rare disease และไม่แพร่เชื้อวัณโรคให้ผู้อื่น ???? - Not rare :- คาดการณ์ทั่วโลก ~ 15-20% Cape Town, SA :- วัณโรคเด็ก พบ 407 / 100,000 / ปี :- วัณโรคผู้ใหญ่ พบ 845 / 100,000 / ปี (Marais. IJTLD 2006; 10:259-63) - สามารถแพร่เชื้อได้ (ในเด็กโต) (Marais. IJTLD 2006; 10:259-63) - Not limited disease :- Autopsy ใน Zambia พบสาเหตุการตายที่สำคัญ ใน acute pneumonia ( Chintu. Lancet 2002; 360: 985-90. )

11. ระบาดวิทยาของวัณโรค TB เป็นโรคติดเชื้อที่พบบ่อยในมนุษย์ 50% ของผู้ป่วย TB สามารถแพร่เชื้อให้ผู้อื่น 25% ของผู้สัมผัสจะติดเชื้อ 20% ของผู้ติดเชื้อจะกลายเป็นโรค (TB) เชื้อวัณโรคเมื่อติดแล้ว อยู่กับผู้ป่วยตลอดชีวิต

12. ปัจจัยที่เกี่ยวกับการแพร่เชื้อวัณโรค (ปอด) ไม่เคยวินิจฉัย ไม่เคยรักษา (smear บวก) จะแพร่เชื้อ ให้ผู้อื่น 10-14 คน/ปี 1. ความรุนแรงการไอ (ผู้ใหญ่ > เด็ก) 2. ความถี่ในการไอ (แผลในปอด) 3. ปริมาณเชื้อวัณโรคในเสมหะ (ไอออกเลือด) 4. ระยะเวลาที่สัมผัส (นานแค่ไหน) 5. ความใกล้ชิด (บ้านเดียวกัน ห้องนอนเดียวกัน)

13. ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการแพร่ระบาดของวัณโรคปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการแพร่ระบาดของวัณโรค 1. การติดเชื้อเอช ไอ วี 2. ความยากจน 3. การอยู่อย่างแออัด 4. เพิ่มการเดินทาง และ เข้าประเทศ (ผิดกฎหมาย) 5. การยุบโครงสร้าง โครงการควบคุมวัณโรค 6. MDR-TB และ XDR-TB 7. การรักษาไม่สม่ำเสมอ (compliance) (JAMA 1995; 273:220)

14. การแพร่เชื้อวัณโรคสูงการแพร่เชื้อวัณโรคสูง ถ้า Index case เป็น :- 1. ผู้ใหญ่ 2. เสมหะ smear positive for AFB 3. วัณโรคปอด

15. ปัจจัยเสี่ยงในการเกิด LTBI หลังสัมผัส 1. ปริมาณความรุนแรงการสัมผัสต่อละอองฝอยเสมหะที่มีเชื้อวัณโรค (มารดาและบุตร ห้องนอนเดียวกัน ระยะเวลาที่สัมผัส) 2. ผู้ป่วยต้นเหตุ (Index case) - เสมหะมีเชื้อ AFB เป็นบวก - โพรงในปอด - ไอมาก - ผู้ใหญ่

16. ปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้ LTBI ลุกลามเป็น TB • สูงสุดใน 1-2 ปีหลังติดเชื้อ • ลักษณะของ host - อายุน้อย < 5 ปี (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง <2 ปี) - ภาวะภูมิคุ้มกันลดลงเช่น HIV, หัดไอกรน ทุพโภชนาการกินยาสเตียรอยด์ - ปริมาณเชื้อวัณโรค

17. Mycobacteriology

18. Mycobacteriology Family Mycobacteriaceae Genus Mycobacterium 60 species ที่ก่อโรคและไม่ก่อโรคในคน Human Mycobacterias :- 3 groups 1. Tuberculosis complex eg. M.tb, M.africanum, M.bovis 2. Non Tuberculosis Mycobacteria or Atypical Mycobacteria, M.avium complex (MAC) 3. M.leprae

19. Tuberculosis Complex M. tuberculosis M. bovis M. africanum

20. คุณลักษณะที่สำคัญของเชื้อ M. tuberculosis 1. ผนังเป็น Glycolipids และ Lipid ซึ่งทนกรด (Acid-fast bacilli) 2. เจริญเติบโตช้า (รอบแบ่งตัวประมาณ 20-24 ชม.) 3. เชื้อสามารถ latent อยู่ในเซลล์ หรือ granuloma เป็นปีหรือตลอดชีวิต 4. เชื้อไม่เจริญกลายเป็น spores เชื้อ M. tuberculosisยากจะควบคุม ทำลายและการรักษาให้หายขาดยาก มักอยู่ในร่างกายตลอดชีวิต ( Oxford Textbook of Medicine; Fifth edition 2010 : P812. )

21. BCG Vaccine Strain เป็น M. bovisที่ก่อโรคในวัวมาเลี้ยงซ้ำ ๆ 231 ครั้ง ในอาหารเลี้ยงเชื้อที่มี bile M.bovis BCG strain มีคุณสมบัติ - Pathogenicity ลดลงมาก - เจริญได้ดีใน glycerol - กระตุ้นให้เกิดภูมิคุ้มกันต่อ TB ชนิด CMI - ขนาดที่ใช้ 5 x 106 – 20 x 106ตัวต่อโด๊ซ

22. ทางเข้าของเชื้อ M. tuberculosisในคน 1. ทางเดินหายใจ > 95% ของผู้ติดเชื้อ 2. ทางเดินอาหาร – น้อยมาก 3. ทางบาดแผล – น้อยมาก การแพร่กระจายเชื้อผ่านทาง airborne transmission ละอองฝอย < 5 ไมครอน

23. Pathogenesis

24. Pathogenesis of Tuberculosis inhaling of M.tb implantation at alveoli 4-8 wk. DTH TT+ multiplication of M.tb CMI SPREADING adequate (Tuberculous inf.) Lympho-hematogenous inadequate (Tuberculosis) Unfavorable to growth Favorable to growth eg. BM, liver, spleen eg. Upper lung, renal epiphysis, cerebral cortex

25. M. tuberculosisในเซลล์จะมีผลลัพธ์ 4 ทาง ก่อโรคเป็น “primary TB diseases” ก่อภาวะติดเชื้อเป็น “Latent TB” , LTBI ถูกกระตุ้นก่อวัณโรคในผู้ใหญ่ (ภายหลัง) ถูกกำจัดจนหมดสิ้น (พบน้อยมาก) ( Jones C. Pediatr Respir Rev 2011; 12 : 3-8. )

26. Inhalation of M.tb Lung Lympho-hematogenous Primary TB Complete resolution eg. pulmonary (rare) disseminated healing granuloma (distant organ) years Post primary TB eg.pulmonary (adult type) STABLE extrapulmonary

27. Koch’s Phenomenon Robert Koch เป็นคนแรกที่สังเกตว่าสัตว์ทดลองที่รับเชื้อวัณโรคครั้งแรกจะมีภูมิต้านทานต่อการรับเชื้อครั้งต่อไป - หนูตะเภา ฉีดเชื้อวัณโรค เกิดแผลตรงที่ฉีด 10-14 วัน และมีการแพร่กระจายเชื้อวัณโรคทั่วร่างกาย - หนูตะเภาที่เคยฉีดเชื้อวัณโรคเมื่อ 4-6 สัปดาห์ก่อน ฉีดเชื้อครั้งที่ 2 แผลหายเองและไม่แพร่กระจายเชื้อ

28. การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในภาวะติดเชื้อวัณโรค (1) ตอบสนองโดยการควบคุมเกิดเป็น “granuloma” Granuloma เป็นการล้อมกรอบให้เชื้อวัณโรคใน macrophage ให้อยู่กับที่ไม่แพร่กระจาย Granuloma ประกอบด้วย macrophages, CD4, CD8 lymphocytes, fibroblast, giant cell and epithelioid cell Calcified granuloma ในปอดเรียก “Ghon complex” Ghon complex + Calcified LN เรียก “Ranke’s complex” ( Oxford Textbook of Medicine; Fifth edition 2010 : P815. )

29. M. Tuberculosis Atypical Mycobacteria BCG T Lymphocyte Activated T-Lym Tuberculoprotein (TT reagent) “LYMPHOKINES”(eg.MIP, SRF) Redness, Induration of skin (DTH)

30. Role of Different Lymphocyte in TB (2) B cell and Antibody Have long been considered to be of secondary important in M.tb immunology Immunomodulating through antigen presentation, co-stimulation and cytokine production ( Jones C. Pediatr Respir Rev 2011; 12 : 3-8. )

31. ต้องเข้าใจในธรรมชาติของวัณโรคต้องเข้าใจในธรรมชาติของวัณโรค ผลจากการสัมผัสวัณโรคแบ่งเป็น 3 ขั้น 1. Exposure (contact TB) 2. Infection (LTBI) 3. Disease (TB)

32. ผลลัพธ์ของเด็กที่สมผัสใกล้ชิดกับผู้ป่วยวัณโรคในผู้ใหญ่ (ระยะแพร่เชื้อ) เด็กสุขภาพแข็งแรงดีที่สัมผัสใกล้ชิดกับวัณโรค (M. tuberculosis) ติดเชื้อวัณโรค (40-50%) ไม่ติดเชื้อวัณโรค ( ~ 50-60% ) เป็นติดเชื้อวัณโรค (infection) ( ~ 40% ) เป็นวัณโรค (disease) ( ~ 5% ) • รักษาด้วยยา INH 6-9 เดือน • แนวโน้มพัฒนาเป็น TB disease รักษาด้วยยาต้านวัณโรค (4 drugs)

33. ความเสี่ยงในการเกิดวัณโรคจากการติดเชื้อวัณโรคความเสี่ยงในการเกิดวัณโรคจากการติดเชื้อวัณโรค (ติดเชื้อกลายเป็นโรค) 1-2 ปีแรกหลังรับเชื้อ ชั่วชีวิต อายุที่รับเชื้อ เด็กทารกอายุ < 1 ปี 40-50% 10% เด็ก (มากกว่า 1 ปี) 10-15% 10% ผู้ใหญ่ 5% 5% ผู้ที่ติดเชื้อ HIV  5% ต่อปี (Nelson LJ.Wells CD, Int J Tuberc Lung Dis 2004;8:636-47.)

34. สิ่งสำคัญที่ท้าทายใน TB Diagnosis ในเด็ก • Major portion : to identify any untreated TB infection (recent or past, primary or reinfection). • Minor portion : to identify symptomatic TB disease as early as possible. ( Marais BJ. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 392-402. )

35. วิธีการวินิจฉัยใหม่ ๆ ในเด็ก – ปัญหา คืออะไร การวินิจฉัยยาก :- อาการทางคลินิก ภาพถ่ายรังสีไม่จำเพาะ :- ปริมาณเชื้อวัณโรคมีน้อย :- ขาดความสามารถในการวินิจฉัยทางจุลชีวะ การวินิจฉัยทางด้านภูมิคุ้มกัน (Immunodiagnostic test) :- ขาดหลักฐาน ไม่แนะนำโดย WHO IGRA ดูเหมือนว่าจะใกล้เคียง TT ในการวินิจฉัย LTBI หรือ TB ในประเทศที่มีเศรษฐานะปานกลางถึงต่ำ ยกเว้นภาวะติดเชื้อ HIV, เด็กเล็กหรือทุพโภชนาการ ( Pediatr Respir Rev 2011; 12: 1-2. )

36. สรุป :- ความยากในวัณโรค-มีมากมาย 1. คนทั่วโลก 2000 ล้านคนติดเชื้อวัณโรคแล้ว (ระเบิดเวลา) 2. เชื้อวัณโรคอยู่ในคนติดเชื้อชั่วชีวิต กลายเป็นโรคได้ทุกเมื่อ 3. เชื้อวัณโรคแพร่เชื้อทางอากาศ (airborne transmission) คุมยากติดง่าย 4. อาการ อาการแสดงของวัณโรคหลากหลายขึ้นกับ - อายุ (เด็กและผู้ใหญ่อาการต่างกันมาก) - ตำแหน่งที่เป็นโรค (อวัยวะ) - ภาวะภูมิคุ้มกันของผู้ป่วย 5. วินิจฉัยยากโดยเฉพาะเด็ก 6. รักษานาน เชื้อดื้อยาโดยเฉพาะ MDR , XDR-TB (สงบแต่อาจไม่หายขาด) 7. การระบาดของ HIV ทำให้โรครุนแรงมากขึ้น วินิจฉัยและรักษายากยิ่งขึ้น