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本態性高血圧症

本態性高血圧症. 薬理ＰＢＬ余り３班 班員；池中、大平、澤内、曽根、藤堂、抽冬、 原口、藤原、道永、村上、山川、山脇. 高血圧の基準と降圧目標. ・本態性高血圧症 原因不明（遺伝や食生活など様々） ・二次性高血圧症 原因が明確 ( 何らかの疾患に伴う） 血圧＝末梢血管抵抗 × 循環血液量（心拍出量） ⇒血圧を下げるには？ ・血管抵抗を下げる →血管 ・循環血液量を減らす →腎臓 ・心臓の収縮力を下げる →心臓. 高血圧治療の意義. 高血圧→ 　血管障害（細動脈硬化）→ ＊ 腎不全 （むくみ、尿毒症） ＊ 脳卒中 （片麻痺、言語障害、痴呆）

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本態性高血圧症

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  1. 本態性高血圧症 薬理ＰＢＬ余り３班 班員；池中、大平、澤内、曽根、藤堂、抽冬、 原口、藤原、道永、村上、山川、山脇

  2. 高血圧の基準と降圧目標 ・本態性高血圧症 原因不明（遺伝や食生活など様々） ・二次性高血圧症 原因が明確(何らかの疾患に伴う） 血圧＝末梢血管抵抗 ×循環血液量（心拍出量） ⇒血圧を下げるには？ ・血管抵抗を下げる→血管 ・循環血液量を減らす→腎臓 ・心臓の収縮力を下げる→心臓

  3. 高血圧治療の意義 • 高血圧→ 　血管障害（細動脈硬化）→ ＊腎不全（むくみ、尿毒症） ＊脳卒中（片麻痺、言語障害、痴呆） ＊心不全（狭心症、心筋梗塞による突然死の可能性） ・治療目標期間 低リスク；三ヶ月以内、中リスク；一ヶ月 高リスク；直ちに （急に下げるのは、薬の副作用、血流不 足（心、腎、脳）でふらつきや疲労を感じ る。２～３ヶ月かけて徐々に下げる）

  4. 第一選択薬 Ｃａ拮抗薬 ＡＣＥ阻害薬 ＡⅡ受容体拮抗薬（ＡＲＢ） 利尿薬 β遮断薬 （α1遮断薬） 臨床における選択 コストパフォーマンス （降圧薬は毎日飲む→○ジェネリック医薬品） ◎利尿薬（アメリカではメイン） ×ＡⅡ受容体拮抗薬 ・臨床データ α1遮断薬 はデータが少ない ・副作用と効果 ◎Ｃａ拮抗薬、ＡＲＢ（日本でよく使われる） 高血圧治療

  5. 高血圧治療薬の作用部位 • 中枢神経系 α２作用薬（交感神経抑制） • 心臓（収縮力↓、拍出量↓） β遮断薬（末梢神経系）　 　Ｃａ拮抗薬 • 血管（血管抵抗↓） α1遮断薬（末梢神経系） 　ＡＣＥ阻害薬 　ＡＲＢ（アンジオテンシンⅡの阻害） 　Ｃａ拮抗薬 • 腎臓（循環血液量↓）　 　利尿薬(集合管と尿細管）

  6. Ca拮抗薬 ●作用機序 心筋・血管平滑筋の細胞膜：膜電位依存性Ca2+チャネルに作用 →細胞内へのCa2+流入を抑制 →心筋：収縮力抑制、酸素需要の減少、心拍出量低下 →血管平滑筋：弛緩 ●化学構造上の分類 Ⅰ：Dihidropyridine(DHP)---ニフェジピン 　　血管選択性が高く、血管平滑筋細胞に作用 Ⅱ：Phenylalkylamine(PAA)---ベラパミル 　　心筋細胞にも作用し、心臓に対して陰性変力・変時作用 Ⅲ：Benzothiazepine(BTZ)---ジルチアゼム ⅠとⅡの中間作用でⅡよりも血管拡張作用が強い

  7. ●作用型による分類 A：短時間作用型---Ⅰ～Ⅲ 　　高用量の使用→急速な降圧作用→交感神経の賦活作用 　　→心拍数・酸素消費量の上昇⇒頻脈・動悸 B:長時間作用型---amlodipine 緩徐な降圧作用⇒Aのような症状を回避 ●副作用 重篤なものはほとんどない 頭痛、動悸、赤ら顔など ●禁忌 Ⅱ（PAA）、Ⅲ（BTZ）：房室伝導速度の抑制 →房室ブロック患者への投与はできない

  8. ●相互作用 Ⅰ（DHP）：チトクロームp450のCYP3A4で代謝される 　①CYP3A4が代謝に関与する薬との併用 　　　⇒これらの薬の血中濃度上昇 　　　例）cimetidine,tacrolimus 　②CYP3A4を阻害する物質との併用 　　　→Ⅰの代謝を遅延 　　　⇒Ⅰの血中濃度上昇 　　　例）マクロライド系抗生物質、グレープフルーツジュース ※第三世代（B：amlodipine）のCa拮抗薬はCYP3A4の 　　　よい基質にならないため、このような作用は受けない ※Ca拮抗薬は脳・冠・末梢・腎循環を良好に保つため 　　　他の降圧剤との併用可能

  9. 作用機序 　　アンギオテンシン変換酵素活性を阻害することで、アンギオテンシンⅡの生成を抑制、アルドステロンの分泌抑制。また、ブラジキニンの分解酵素抑制により、血管拡張作用のあるブラジキニンの分解を抑制。　 代表薬　　カプトプリル　エナラプリル 適応　　　本態性高血圧、糖尿病性腎症 　　　　　　鬱血性心不全 副作用　　乾性咳　(ブラジキニンの蓄積　　　 　　　　　　　による) 禁忌　　　妊娠中またはその可能性 アンギオテンシノーゲン ( 血漿α２－グロブリン) ACEACEI アンギオテンシンⅡ 併用注意　　K保持性利尿薬 β遮断薬 NSAIDｓ アンギオテンシン変換酵素angiotensin converting enzyme inhibitor ; ACEI

  10. 作用機序　　AT1受容体拮抗薬 代表薬　　　　ロサルタン 適応　　　　　本態性高血圧　 　　　　　　　　鬱血性心不全 ACEIとの類似点が多いが、ACEIのようにブラジキニンの分解を妨げる作用がARBにはないため、ブラジキニンの蓄積が起こらず、咳の副作用は少ない。 アンギオテンシンⅡ ARB AT1受容体　 ミオシン軽鎖　 リン酸化ミオシン軽鎖　 　血管平滑筋収縮　　　　　　 アンギオテンシンⅡ受容体拮抗薬angiotensinⅡ receptor blocker ; ARB

  11. 利尿薬diuretics • どんな薬？ ⇒腎臓から水、Na+排泄を促進して体液水分量を減らす（水、Na+体外バランスを負にする） • 適応は？ ⇒浮腫（腎・肝・心疾患）、高血圧症、うっ血性心不全、腎不全 • 効果は？ ⇒（高血圧の場合）循環血漿量↓→心拍出量↓→降圧 　　　　　　　　　　　　末梢血管抵抗↓→降圧 • メリットは？ ⇒安価、エビデンスあり ⇒併用薬として優れる（他降圧薬の効果増強） ⇒脳卒中や冠動脈疾患など心血管事故を予防できる

  12. 種類は？ • ③には直接作用薬（アルドステロンと無関係）もある（トリアムテレンなど） • 利尿効果　②＞①＞③ 　⇒降圧剤として主に使われるのは① • その他の利尿薬 　⇒炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミド）、浸透圧利尿薬（マンニトール）、ナトリウム利尿ペプチド（カルペリチド）など 　→いずれも効果弱い

  13. デメリットは？ • 副作用が多い（特に代謝系） • 低血圧や循環虚脱を誘発 • 血管内凝固や血栓の危険 ⇒少量投与または他剤併用 • 低K血症 →ジギタリス中毒（不整脈など）増悪、インスリン分泌低下 ⇒K補充やK保持性利尿薬の併用 • NSAIDｓとの併用で利尿薬効果減弱 • アミノグリコシドと②併用で内耳障害、聴力消失きたすことも

  14. α遮断薬 α受容体 α1・・・血管収縮(血管平滑筋細胞) α２・・・交感神経抑制(交換神経中枢、アドレナリン作動性神経終末) Caチャネル α遮断薬はα受容体を阻害し、その作用を発揮！！ ・α1受容体遮断→高血圧治療薬 ・α２受容体遮断→血圧上昇 α１受容体の阻害⇒細動脈の平滑筋収縮力↓⇒末梢血管抵抗↓⇒降圧 α1遮断薬の特徴 ●evidenceが少ないため、第一選択薬ではない ●副作用がほとんど見られない ●糖脂質代謝に悪影響を与えない⇒高脂血症、糖尿病を合併した高血圧症患者に有用 ●前立腺肥大症には絶対的対応 ●投与初期は、交感神経反射により心拍数、レニン活性増加→長期投与で安定化 ●高齢者の起立性低血圧に注意

  15. α2受容体作用薬 脳幹でα２受容体を刺激→交感神経系の活動抑制 　　　　　　　　　　→心拍出量、末梢血管抵抗低下⇒降圧 特徴 • 利尿薬との併用 • 褐色細胞腫の患者に使用 副作用 • 鎮静作用、口内乾燥(clonidine投与初期) • インポテンツ、悪心、目まい→休薬 ※最近は使われていない

  16. 〔β受容体の存在箇所〕 β1・・・心臓（心拍数、収縮力の増加）、腎臓（レニン分泌促進） β2・・・細動脈平滑筋（弛緩）、気管支平滑筋（弛緩）、交感神経終末（NA遊離促進） β3・・・脂肪組織（分解促進）、胃・腸管（消化管弛緩） β遮断薬（~olol） β遮断薬はβ受容体の働きを競合的に阻害することにより作用を発揮する β1受容体阻害⇒心臓の収縮力↓、心拍数↓、房室伝導↓⇒心拍出量↓ 　　　　　　　　　　　腎臓におけるレニン遊離↓　　　　　　　　　　 収縮期血圧↓ β1受容体への選択性による分類 β1選択性β遮断薬(メトプロロール) β1非選択性β遮断薬（プロプラノロール） β1、β2を同時に遮断するので、β2受容体遮断による細動脈収縮が起こり、末梢血管抵抗の上昇を もたらす。また、喘息の既往歴のある人には禁忌。 ISAによる分類 ISA（＋） ISA（－）　 ＊intrinsicsympathomimeticactivity；内因性交感神経刺激作用 α1遮断作用による細動脈拡張作用を併せ持たせたαβ遮断薬も開発されている

  17. β遮断薬の特徴 • ●末梢血管抵抗の上昇を防ぐため、β1選択性β遮断薬が処方されることが多い。 • ●β遮断薬は末梢血管抵抗を上昇させる⇒拡張期血圧は上昇傾向にある。 • ●心臓抑制効果があり、酸素消費量を減らす作用があるために、慢性心不全や • 　労作性狭心症の治療にも用いられている。 • 　親油性のβ遮断薬・・・心臓の組織に対して親和性が高く、慢性心不全に適応される。 • 　　　　　　　　　　　　　 しかし、悪夢や眠気などの副作用あり。 • 　親水性のβ遮断薬・・・副作用が少ない。高血圧症や労作狭心症に適応される。 • 禁 忌： • 高度の徐脈（洞性徐脈） • 房室ブロック（Ⅱ、Ⅲ度）、洞同房ブロック • 洞不全症候群 • 心原性ショック • うっ血性心不全 • 肺高血圧に伴う右心不全 • 気管支喘息 • 糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシス • 間欠性跛行 • 慎重投与： • 気管支喘息の既往 • コントロール不十分な糖尿病 • 潜在性心不全 • 安静時狭心症 • 高度末梢血管障害 • 重篤な肝機能障害、腎機能障害 • 高齢者、妊婦、授乳婦 • βブロッカーの主な副作用 • １．β１遮断作用による副作用 • a．心不全< • b．徐脈性不整脈 • c．低血圧 • ２.β２遮断作用による副作用 • a．気管支収縮 • b．末梢循環障害 • c．低血糖 • d．高脂血症 • ３.その他の副作用 • a．中枢神経症状（睡眠障害、悪夢、うつ傾向、幻覚、倦怠感、振戦など） • b．胃腸症状（食欲不振、嘔気、下痢など） • c．皮膚症状（発疹、脱毛など） • d．筋症状（筋力低下、CPK上昇など）

  18. 降圧薬治療① 合併症のない若年、中年者の場合。 下記あるいはその類似薬を用いる。 1, アムロジピン（ノルバスク錠、Ca拮抗薬） 2,ペリンドプリルエルブミン（コバシル錠、ACE阻害剤） 3, バルサルタン（ディオバン錠、ARB） 4,インダパミド（ナトリックス錠、利尿薬） 5,アテノロール（テノーミン錠、β遮断薬） 以上の単独で効果が不十分な場合は、好ましい組み合わせで併用する。 6, 1+2, 1+3,1+5,2+4,3+4,or 4+5

  19. アムロジピン（DHP系Ca拮抗薬） • 作用機序：ジヒドロピリジン系（DHP）Ca2＋拮抗薬。細胞膜上の膜電位依存性Ca2＋チャネルに特異的に結合し、細胞内へのCa2＋の流入を減少させ、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。DHPは、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められている。 • 特徴：効果発現が緩徐であり、効果が長時間持続する。心不全を合併する患者にも投与される。

  20. アムロジピン（DHP系Ca拮抗薬）の副作用と禁忌アムロジピン（DHP系Ca拮抗薬）の副作用と禁忌 • 副作用 　：主にほてり、めまい、頭痛など。重篤なものでは、肝機能障害・黄疸、血小板・白血球減少、房室ブロックなど。 • 禁忌 　・妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。動物実験で妊娠期間・分娩時間の延長、母乳中への移行が認められた。 　・過敏症の患者。

  21. ペリンドプリルエルブミン（ACE阻害剤） • 作用機序：アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬。アンギオテンシンⅠからアンギオテンシンⅡへの変換酵素を阻害する。また血管拡張作用のあるブラジキニンの分解酵素であるキニナーゼⅡはＡＣＥと同じ酵素であるのでこれも阻害する。 　・特徴：効果が長く持続する。

  22. ペリンドプリルエルブミン（ACE阻害剤）の副作用と禁忌ペリンドプリルエルブミン（ACE阻害剤）の副作用と禁忌 ・副作用： ブラジキニン蓄積による空咳、血管浮腫、急性腎不全、高K+血症など。 • 禁忌 　・妊婦又は妊娠している可能性のある婦人：羊水過少症などを誘発。 　・過敏症・血管浮腫の既往歴のある患者 　・アフェレーシス(血中から標的分子を取り除く療法)又はアクリロニトリルメタリルスルホン 酸ナトリウム膜（AN69)による血液透析施行中の患者：ブラジキニンが蓄積する。

  23. バルサルタン（ARB） • 作用機序：選択的ＡＴ１受容体ブロッカー（ARB）。ＡＴ１受容体を阻害することでアンギオテンシンⅡを阻害する。ACE阻害薬に比べより直接的な効果があり、またキニンの蓄積による空咳が起こらない。 • 特徴：心不全を合併する患者にも投与される。

  24. バルサルタン（ARB）の副作用と禁忌 • 副作用：めまい、頭痛、動悸など。稀だが重篤なものには高K+血症などがある。 • 禁忌 　・妊婦、妊娠している可能性のある婦人：胎児死亡、奇形など。 　・過敏症の患者

  25. インダパミド（利尿薬） • 作用機序：持続型非チアシド系降圧剤（サイアザイド系利尿薬）。遠位尿細管のＮaイオン、Ｃlイオン共輸送体を阻害し、Naイオンの再吸収を抑制しNaイオン、水の排泄を増加させる。またＫイオン、Ｃlイオンの排泄も促進する。

  26. インダパミド（利尿薬）の副作用と禁忌 • 副作用：めまい、低K+血症など。重大なものでは皮膚粘膜症候群(Stevens-Johnson Syndrome)、多形滲出性紅斑などがある。 • 禁忌 　・無尿・腎不全の患者：腎機能増悪。 　・体液中のNa+・K+が減少している患者：低Na+血症、低K+血症を起こすことがある。 　・過敏症の患者

  27. アテノロール（β遮断薬） • 作用機序：心臓選択性β遮断薬（ β１選択性が強い）。心拍数、心収縮力および心仕事量を減少させることで降圧作用を示す。

  28. アテノロール（β遮断薬）の副作用と禁忌 • 副作用：めまい、倦怠感など。重大なものでは徐脈、心不全、房室ブロック、呼吸困難、血小板減少症など。 • 禁忌 　・過敏症 　・糖尿病性/代謝性ケトアシドーシスのある患者：アシドーシスによる心筋収縮力低下を増強しうる。 　・房室ブロック/心原性ショック/右心不全/鬱血性心不全/低血圧症/壊疽などの末梢血管障害の患者：症状を悪化しうる。 　・褐色細胞腫の患者：急激に血圧が上昇しうる。

  29. 6,併用について。 • 今回書かれているのは「アムロジピン（Ca拮抗薬）またはインダパミド（利尿薬）　と、　ペリンドプリルエルブミン（ACE阻害剤）またはバルサルタン（ARB）またはアテノロール（テノーミン錠、β遮断薬）　を併用する」ということ。 • 全て、次ページ図の｢最も妥当な併用｣に当たる。

  30. 臨床では前ページの組み合わせと、 　「α遮断薬＋β遮断薬」　「利尿薬＋DHP系でないCa2+拮抗薬」の組み合わせがよく用いられる。 • 下図：MedicalView社｢高血圧｣（島本和明、２００６年刊）より転載。 • 赤：最も妥当な併用。 利尿薬 β遮断薬 ARB DHP系Ca2+拮抗薬 α遮断薬 ACE-I

  31. 心不全合併の場合出典：｢循環器疾患最新の治療２００８～２００９｣(南江堂、2008年刊)と春藤先生の授業心不全合併の場合出典：｢循環器疾患最新の治療２００８～２００９｣(南江堂、2008年刊)と春藤先生の授業 • 降圧だけでも有効だが、リモデリング(心臓に機械的負荷がかかり血行動態が変化するため心室の大きさ、重量、形状が変化すること)の改善が予後に重要 →抗アルドステロン薬、β遮断薬、ACE-I、ARB、利尿薬、長時間作用型ＤＨＰ系Ca2+拮抗薬。 ・標準的治療…ＲＡ系抑制薬+β遮断薬+利尿薬 ・重症例…アルドステロン拮抗薬の追加投与 ・血圧コントロールが不十分な場合…長時間作用型Ｃａ拮抗薬を追加

  32. 糖尿病合併の場合(1/2)出典：｢高血圧治療ガイドライン2004｣(日本高血圧学会、ライフサイエンス出版、２００４年刊)糖尿病合併の場合(1/2)出典：｢高血圧治療ガイドライン2004｣(日本高血圧学会、ライフサイエンス出版、２００４年刊) • 糖尿病と高血圧の相関関係は明らかなので、目標血圧値を低く設定することが有効。 • 利尿薬、β遮断薬はインスリン感受性を下げ、中性脂肪を増加させるので第一選択ではない。(しかもβ遮断薬は糖尿病による低血糖症状を表れにくくする) →ACE-I,ARB,長時間作用型DHP系Ca2+拮抗薬はインスリン感受性を上げ、脂質代謝に影響も無いので主力となる。 詳細も含め、次ページの図参照。

  33. 糖尿病合併の場合(2/2)

  34. 降圧薬治療②ラシックス錠20mg 一般名…フロセミド 薬理作用…ループ利尿薬。Henleループ上行脚でのNa＋・K＋・2Cl−の共輸送阻害によるNaCl再吸収を抑制する。 特徴…利尿薬として最も効果が高い。利尿効果が急速で持続が短い。

  35. フロセミドの副作用 低ナトリウム血症。 低クロール性・低カリウム性アルカローシス。 腎前性窒素血症。 尿酸血症。 聴力障害。

  36. フロセミドの禁忌 無尿の患者。 肝性昏睡の患者。 体液中のNa＋、K＋が明らかに減少している患者。 スルフォンアミド誘導体に対して過敏症の既往歴のある患者。

  37. アルダクトンA錠25mg 一般名…スピロノラクトン 薬理作用…カリウム保持性利尿薬。集合尿細管でのアルドステロンの細胞内受容体への結合を抑制。 特徴…遺伝子発現を介しているため、2～3日経たないと効果が最大とならない。

  38. スピロノラクトンの副作用 高カリウム血症、低ナトリウム血症、代謝性アシドーシスなどの電解質異常。 急性腎不全。 女性化乳房。 皮膚発疹。

  39. スピロノラクトンの禁忌 無尿または急性腎不全の患者。 高カリウム血症の患者。 アジソン病の患者。 エプレレノン投与中の患者。 スピロノラクトンに対して過敏症の既往歴のある患者。

  40. レニベース錠2.5mg 一般名…エナラプリルマレイン酸 薬理作用…ACE阻害薬。①アンギオテンシンⅡの産生を抑制。②ブラジキニン分解抑制。③アルドステロン産生低下。 特徴…慢性心不全に対して作用

  41. エナラプリルマレイン酸の副作用 高カリウム血症。 空咳。 血管浮腫。 発疹。 腎機能低下。

  42. エナラプリルマレイン酸の禁忌 血管浮腫の既往歴のある患者。 妊婦および妊娠の可能性のある患者。 エナラプリルマレイン酸に対して過敏症の既往歴のある患者。

  43. 降圧薬治療③タナトリル • 一般名塩酸イミダプリル • 作用　アンジオテンシン変換酵素阻害剤 　　　　　　　　　　（ＡＣＥ阻害薬） • 薬価　78.40 • 用法　高血圧症　糖尿病性腎症

  44. イミダプリル（タナトリル） • 副作用　　血管浮腫　急性腎不全　高カリウム血症　空咳　 • 併用注意　　カリウム保持性利尿剤　非ステロイド系消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓ） • 慎重投与　両側性腎動脈狭窄　　高カリウム血症

  45. イミダプリル（タナトリル） 　禁忌　 １．本剤の成分に対し、過敏症の既往歴のある患者 ２．血管浮腫の既往歴のある患者 ３．デキストラン硫酸セルロースを用いたＬＤＬアフェレーシス施行中 ４．アクリロニトリルメタリルスルホン酸ナトリウム膜（ＡＮ６９）を用いた血液透析施行中の患者。 ５．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。

  46. プロプレス • 一般名　カンデサルタン • 作用　アンギオテンシンⅡ受容体拮抗薬 • 薬価　83.30 • 用法高血圧症　

  47. カンデサルタン（プロプレス） • 副作用　　急性腎不全　高カリウム血症　肝機能障害、黄疸　低血糖　血管浮腫 • 併用注意　カリウム保持性利尿剤　利尿剤　非ステロイド性消炎鎮痛薬

  48. カンデサルタン（プロプレス） • 禁忌 • １．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 • ２．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 • ３．両側性腎動脈狭窄 • ４．高カリウム血症

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