IL DIABETE MELLITO E LE SUE COMPLICANZE

1. IL DIABETE MELLITO E LE SUE COMPLICANZE Dott.ssa Maria Anna Spanu Serv. Diabetologia –Medicina Interna Ospedale SS. Annunziata –ASL1 -Sassari

2. Definizione • Il termine diabete mellito riunisce un gruppo di malattie metaboliche caratterizzate da IPERGLICEMIAconseguente a disordini della secrezione o della sensibilità insulinica o di entrambe • L’iperglicemia cronica può associarsi a complicanze a lungo termine, disfunzione ed insufficienza di diversi organi, in particolare gli occhi, i reni, i nervi, il cuore ed i vasi sanguigni

3. Diagnosi di diabete mellito Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl Glicemia casuale ≥ 200 mg (indipendentemente dall’assunzione di cibo) + sintomi di diabete (poliuria, polidipsia) Glicemia ≥ 200 mg/dl 2 ore dopo carico orale di 75g di glucosio

4. Diabete mellito tipo 1 • Rappresenta il 3-6% di tutti i casi di diabete • Distruzione β-cellulare, su base autoimmune o idiopatica, che conduce a deficit insulinico assoluto • Quando è su base autoimmune sono presenti marker di autoimmunità diretta contro le cellule Beta del pancreras: ICA (isletcellantibodies), anti-GAD(anti decarbossilasi dell’acido glutamico),IAA(Insulinautoantibodies) • Il picco di incidenza è fra i 10 e i 14 anni, ma può insorgere a qualsiasi età • Necessita sempre di somministrazione insulinica esogena

5. Diabete mellito tipo II • Forma più comune di diabete • Difetto della secrezione insulinica parziale che può progressivamente peggiorare nel tempo e che si instaura su una condizione pre-esistente di insulino resistenza • Insorge in genere dopo i 40 anni, ma può manifestarsi a qualsiasi età, anche in età pediatrica • Non è autoimmune • È una delle condizioni cliniche associate alla Sindrome Metabolica

6. OMS Diabete Mellito:Prevalenza stimata in Italia P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

7. Diabete Mellito:Prevalenza stimata nel mondo* *x milione OMS

8. Impatto della malattia diabetica - Nel 2025 il diabete interesserà 300 milioni di individui nel mondo intero, un incremento del 122% a partire dal 1990. - Il prolungamento della vita media del paziente diabetico porta alla comparsa nel tempo di un maggior numero di complicanze tardive che aumentano i costi della malattia e diminuiscono la qualità di vita del paziente 1King et al (1998); 2Murray et al (1996); 3IDF taskforce (1999); 4Hopkinson et al (1999) P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

9. Complicanze del diabete • COMPLICANZE METABOLICHE ACUTE • Ipoglicemia • Chetoacidosi diabetica • Iperglicemia iperosmolare non chetoacidosica • COMPLICANZE CRONICHE • Microvascolari • Retinopatia • Nefropatia • Macrovascolari • Cardiopatia ischemica • Vasculopatia cerebrale • Arteriopatia obliterante periferica • Neurologiche • Neuropatia periferica sensitivo-motoria • Neuropatia autonomica • Piede diabetico

10. OGNI 1% diriduzione dell’HbA1c -21% -14% -37% -43% La lezionedello UKPDS:controllomigliore, menocomplicanze RIDUZIONE DEL RISCHIO* Morte per diabete Attacchi cardiaci Complicanze microvascolari Malattia vascolare periferica 1% *p <0.0001 UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-412. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

11. Emoglobina glicosilata (HbA1c)-1 • È un parametro plasmatico che permette di valutare l’andamento medio delle glicemie giornaliere del trimestre precedente il prelievo e di valutare il compenso glucidico • L’HbA1c permette di controllare la risposta alla terapia in corso e la necessità di eventuali modifiche

12. Emoglobina glicosilata (HbA1c)-2 • Un valore di HbA1c < 7 indica che il compenso glucidico è buono e che il rischio di sviluppare complicanze da diabete è basso

13. Livelli di HbA1c e rischio realtivo di complicanze microvascolari: i risultati dello studio DCCT 20 retinopatia nefropatia 15 neuropatia 13 microalbuminuria 11 9 Rischio relativo 7 5 3 1 6 7 8 9 10 11 12 HbA1c (%) DCCT, Diabetes Control and Complications Trial. 1. Tratto e modificato da Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.2. DCCT. N Engl J Med. 1993;329:977-986.3. DCCT. Diabetes. 1995;44:968-983. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

14. Obiettivi Raccomandati per il Controllo Glicemico Obiett. ADA1 Obiett. AACE2 Obiett. IDF3 Indicatore biochimico1 Normale1 HbA1C* (%) <6,0 <7,0 6,5 6,5 FPG (mg/dL) Media pre-prandiale <100 90-130 <110 <110 PPG (mg/dL) <140 <140 <145 <180 *Riferito al range non-diabetico con metodo DCCT 1 1. ADA, Diabetes Care 2007 2. AACE/ACE, Endocr Pract. 2002. 3. Global Guideline IDF for Type 2 Diabetes, 2005

15. Complicanze acute Complicanze croniche

16. Complicanze acute • IPOGLICEMIA • CHETOACIDOSI DIABETICA • SINDROME IPERGLICEMICA-IPEROSMOLARE

17. Ipoglicemia • Complicanza ACUTA più frequente nel diabete • È più frequentemente la conseguenza di un’assunzione eccessiva di insulina o di farmaci che stimolano la secrezione insulinica

18. CAUSE DI IPOGLICEMIA • IPERINSULINEMIA RELATIVA • • pasto ritardato o inadeguato • • attività fisica non programmata • • assunzione di alcolici • • diminuita degradazione di insulina in presenza • di insufficienza epatica o renale • • dopo recupero da situazioni di stress • • al termine della gravidanza

21. SINTOMI di IPOGLICEMIA ADRENERGICi: Ansia,Palpitazioni,Tachicardia,Tremori,Sudorazione algida, Sensazione di fame NEUROGLICOPENICI: Sonnolenza, Confusione mentale, Decadimento funzioni cognitive, Difficoltà a parlare ,Incapacità a concentrarsi, Spossatezza, Turbe dell’umore, Psicosi, Convulsioni, Coma NON SPECIFICI:Malessere, Nausea, Cefalea

22. Sintomi di ipoglicemia • Attivazione autonomica(la soglia glicemica varia da caso a caso; tanto più un soggetto è ben compensato tanto più è bassa): • Fame • Tremore di mani e gambe • Palpitazioni • Ansietà • Pallore • Sudorazione • Neuroglicopenia(glicemia < 60mg/dl): • Menomazione del pensiero • Alterazione dell’umore • Irritabilità • Vertigini • Mal di testa • Stanchezza • Confusione • Convulsioni e coma

23. TERAPIA • Paziente cosciente • Somministrare 2-3 zollette o cucchiaini di zucchero oppure 1 frutto e 1 • panino di circa 50 gr. oppure 2-3 fette biscottate • Paziente incosciente • glucosata 33% 50-100 cc a bolo • successiva infusione di glucosata 5% a 42 ml/h • controllare la glicemia ogni 30-60' mantenendo livelli di 120-150 mg/dl • correggere eventuali disionie • In caso di non disponibilità di un accesso venoso si può somministrare • Glucagone 1 mg per via sc, im, o ev ( scarsa efficacia nelle ipoglicemia etilica o negli epatopatici)

24. Il perdurare dello stato di incoscienza o dei deficit neurologici può essere dovuto a: • sequele di ipoglicemia prolungata • edema cerebrale • stroke

25. La chetoacidosi diabetica (DKA) • Si verifica soprattutto: • nel diabete tipo 1, • nel diabete all’esordio, • in seguito a insufficienti dosi di insulina, • forte stress metabolico, • eccessivo consumo di alcol, • disidratazione, • eventi intercorrenti come traumi, infezioni, eventi cardiovascolari acuti, etc.

26. CHETOACIDOSI DIABETICA • È caratterizzata da: • Acidosi metabolica (pH < 7,3,  Bicarbonati) • Iperglicemia • Presenza di corpi chetonici nel sangue e nelle urine (chetonuria) • Poliuria, polidipsia • Disidratazione • Alterazioni del sensorio fino al coma

27. Segni di chetoacidosi diabetica • Polidipsia • Poliuria • Disidratazione: turgore della pelle ridotto, mucose secche, occhi incavati, pulsazioni periferiche deboli, shock • Iperventilazionecome compenso all’acidosi • Compromissione cerebrale: cefalea, agitazione, irritabilità, sonnolenza, confusione, coma. • Nausea e vomito (segni di acidosi metabolica) • Dolori addominali (tanto da simulare un quadro di addome acuto) • Alito acetonico: odore di frutta marcia dell’alito • Ipotermia

28. TERAPIA • REIDRATAZIONE • CORREZIONE DELL’IPERGLICEMIA • CORREZIONE DELL’ACIDOSI • CORREZIONE DEGLI SQUILIBRII ELETTROLITICI • CONTROLLO E TRATTAMENTO DELLE POSSIBILI COMPLICANZE

29. Iperglicemia iperosmolare non chetoacidosica • È una complicanza ACUTA del DM caratterizzata da iperglicemia (> 600 mg/dl) in assenza di chetosi significativa, con osmolarità plasmatica > 330mOsmol/l, presenza di una grave disidratazionee ottundimento del sensorio moderato/severo • Più frequente nel DM2, spesso in anziani che non sanno di essere diabetici • Fattori scatenanti: polmoniti, uremia, vomito, diarrea, infezioni virali acute, disidratazione severa, farmaci (diuretici, cortisonici, β-bloccanti)

30. Iperglicemia iperosmolare non chetoacidosica: clinica • Iperglicemia severa • Iperosmolarità plasmatica (>300 mOsmol/l) • Disidratazione estremacon oliguria/anuria • Compromissione del sensorio fino al coma • Deficit neurologici • Assenza di chetosi e acidosi • Ipertermia • I Sintomi iniziali possono essere sfumati (nausea, vomito, calo ponderale, poliuria)

31. Complicanze acute Complicanze croniche

32. La principalecausadicecitànellapopolazioneadulta Mortalitàcardiovascolare e stroke sonoda 2 a 4 volte più frequenti Retinopatia diabetica Ictus Malattiacardiovascolare Nefropatia diabetica La principale causa di insufficienza renale terminale Neuropatia diabetica La principalecausadi amputazioni non traumatiche Le complicanze croniche del diabete P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

33. Suscettibilità individuale fattori genetici, etnici Fase precoce reversibile alterazioni funzionali Fase tardiva irreversibile alterazioni strutturali Iperglicemia Fattori aggiuntivi fumo, ipertensione, iperlipidemia, obesità Complicanze croniche Storia naturale P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

34. Sintomi del Diabete in cattivo compenso • Poliuria • Polidipsia • Perdita di peso • Facilità alle infezioni • Iperfagia • Affaticamento, stanchezza

35. Accumulo di polioli (sorbitolo)1 ispessimento MB, perdita di periciti, formazione di microaneurismi Danno ossidativo3 danno endoteliale Glicosilazione non enzimatica delle proteine strutturali(AGEs)2 perdita di periciti, formazione di microaneurismi Attivazione proteinchinasi C (PKC)4 Alterata trascrizine dei geni di collagene, fibronectina e matrice extracellulare Ispessimento MB, aumentata permeabilità vascolare retinica, alterazioni di flusso retinico • Fattori di crescita5 Vascular edotelial growth factors (VEGFs), Transforming growth factor  (TGF-), GH, IGF-1 • (ischemia retinica   VEGFs vitreali) Patogenesi della microangiopatia Iperglicemia 1. Inibitori dell’aldoso-reduttasi 2. Aminoguanidina 3. Antiossidanti (Vit. E) 4. Inibitori della PKC 5. Corticosteroidi

36. Diabete Mellito Complicanze croniche Microangiopatia Retinopatia Nefropatia Neuropatia Macroangiopatia Coronarica Cerebrale Periferica P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

37. Complicanze Microangioapatiche • Interessano i piccoli vasi di diversi organi e si verificano nel lungo periodo in diabetici con controllo glicemico non ottimale • Comprendono: • Retinopatia • Nefropatia

38. RETINOPATIA DIABETICA (RD) La cecità è una delle complicanze più gravi e frequenti del diabete . La RD è la causa più frequente di nuovi casi di cecità in Europa e nel Nord America nei pazienti di età compresa tra 30 e 70 anni Nei primi 20 anni di malattia quasi tutti i pazienti con diabete di tipo 1 e più del 60% dei tipi 2 hanno retinopatia P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

39. Retinopatia diabetica (RD) • È la prima causa di cecità in Italia in età lavorativa • È strettamente correlata alla durata del diabete e con il grado di compenso diabetico • La diagnosi viene fatta con l’esame diretto del fondo dell’occhioche permette di vedere la presenza delle lesioni retiniche

40. Fattori di rischio • Durata della malattia • Ipertensione arteriosa • Pubertà - Gravidanza - Mancanza di controlli oftalmoscopici periodici P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

41. Fattori di rischio - Durata della malattia (Il più forte predittore per lo sviluppo e la progressione della RD) DIABETE DI TIPO 1: rara nei primi 3-5 anni di malattia nelle successive 2 decadi l’ 80% sviluppano retinopatia DIABETE DI TIPO 2: Oltre il 20% dei soggetti presentano segni di retinopatia al momento della diagnosi di diabete P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

42. Fattori di rischio - Ipertensione UKPDS: i pazienti ipertesi con DT2 con piu’ accurato controllo pressorio, rispetto a quelli con meno stretto controllo pressorio, mostravano riduzione nella progressione di RD e riduzione del rischio di perdita dell’ acuità visiva P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

43. Classificazione e storianaturaledellaretinopatiadiabetica RD non proliferativa o background retinopathy Lieve Moderata Severa RD proliferativa Malattia oculare avanzata P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

44. Screening della retinopatia DT1: entro 3-5aa dalla diagnosi DT2: alla diagnosi di diabete GRAVIDANZA: le donne con preesistente diabete dovrebbero essere controllate prima e durante il 1° trimestre Follow-up DT1 e DT2: una volta all’anno

45. TESTS di screening e di valutazione della Retinopatia Diabetica - Oftalmoscopia diretta e/o indiretta - Fotografia del fondo oculare - Fotografia digitale - Fluorangiografia retinica (non indicata per lo screening e la diagnosi di RD)

46. Severità della RD in base alle lesioni osservabili in oftalmoscopia* * LG per lo screening, la diagnostica e il trattamento della RD in Italia, 2002

47. 16 12 8 Velocità di peggioramento della retinopatia 4 0 300 5 7 9 11 80 120 160 200 140 180 220 260 Peggioramento della retinopatia ed indici di controllo glicemico HbA1c (%) Glicemia basale (mg/dl) Glicemia post-prandiale 2° ora (mg/dl) (per 100 pazienti-anno)

48. Fondo oculare normale P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

49. Retinopatia proliferante: fluorangiografia e fotogafia del fondo dell’occhio. Neovasi in corrispondenza del disco ottico

50. Terapia della RD • Controllo glicemico • Controllo pressorio • Fotocoagulazione laser • Chirurgia vitreo-retinica