第四篇心血管系统药理学

第四篇心血管系统药理学 China Medical University

第21章治疗充血性心力衰竭的药物 充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）是各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足肌体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病(cardiomyopathy of overload),此时，心肌的收缩功能和/或舒张功能下降，最终导致体循环和/或肺循环淤血，成为CHF。。

基本的病理生理学一. CHF时心肌的功能和结构所发生的变化 1.收缩功能障碍将引起： ☉心肌张力和最大短缩速率下降，即心肌的收缩性下降； ☉各种组织器官血流量减少，静脉系统淤血；

2.舒张功能障碍表现为： • 心室顺应性（compliance）降低心室顺应性是指单位压力变化下所能引起的容积改变，用左室舒张末容积/左室舒张末压，即：LVEDV/LVEDP表示。其倒数为劲度（僵硬度，stiffness）。

3.结构变化表现有： • 心肌细胞凋亡 • 心肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)各成分增多、堆积，胶原量增加而胶原网破坏，心肌组织纤维化，引起功能障碍。 • 心肌肥厚与重构（remodeling）是CHF 的重要变化。

包括心肌细胞肥大和非肌细胞增生， 伴有左室形态结构的改变和机械功能的减退等，统称为心肌重构，也称构形重建，是心肌对超负荷的主导反应。

二.CHF时神经内分泌的变化 • 1.交感神经的激活； • 2.RAAS系统的激活； • 3.精氨酸加压素（AVP）、内皮素（endothelin,ET）、肿瘤坏死因子（TNF）增多，参与CHF时血管的收缩； • 4.内皮细胞松弛因子（EDRF，即NO）释放减少

5.心房钠尿肽（ANP)在CHF时也增 高，但难以拮抗已经激活的RAAS 的作用，故难以发挥其排钠利尿和扩血管的作用； • 6.前列环素 PGI2可减轻CHF的前后负荷，改善心脏泵血功能。

三 CHF时心肌肾上腺素ß受体的变化 严重CHF时，心肌 ß1 受体密度下调，其数目可降低约 50% 左右，对心肌是一种保护机制，可使心肌免受过量的 NA 的损害。

CHF的病理生理过程及可能治疗的环节 心功能障碍收缩功能舒张功能正性肌力药改善舒张功能药输出量 受体阻断药血管收缩神经激素心肌1受体 RAA CA 心缩力顺应性阻抗顺应性后负荷抗RAA系统药钠水潴留减后负荷药心肌肥大、重构利尿药血管肥厚、重构血容量前负荷恢复心血管病理形态的药静脉淤血减前负荷药

治疗CHF药物的分类 1、强心苷类药物 2、血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II（AT1）受体拮抗药 3、利尿药 4、其他治疗CHF的药物：（1）受体阻断药（2）钙拮抗药（3）磷酸二酯酶抑制药（4）其他血管扩张药

一.正性肌力药物 • 强心苷类 • 受体激动药 • 磷酸二酯酶抑制药

CH3 12 17 O D C CH3 OH O A B 3 O H C18 H31O9 强心苷类cardiac glycosides 苷元 Aglycones DIGITOXIN DIGOXIN = H at 12 C = OH at 12 C 不饱和内酯环 Unsaturated lactone 甾核 steroid nucleus 3分子洋地黄毒糖 Sugars- 3 mols. of digitoxose

〔构效关系〕 （1）甾核上 C3 位的羟基必须联结糖，C14必须有羟基，C17 必须联饱和内酯环，否则无活性。（2）增加糖和羟基数则增加水溶性，降低脂溶性。（地高辛和洋地黄毒苷C3位均联结3个洋地黄毒糖，地高辛C12位多一个羟，毒毛花苷K的甾核上有多个羟基，所以脂溶性：洋地黄毒苷>地高辛>毒毛花苷K ）

〔体内过程〕 1.吸收吸收率取决于甾核上极性集团的数目，如羟基的多少。 2.分布地高辛的特点：分布在左室和传导系统，胎儿的血浓度几乎与母体相同，分布在乳汁中。 3.代谢洋地黄毒苷主要在肝脏代谢，地高辛在肝脏代谢较少，快速洋地黄代谢最少。 4.排泄洋地黄毒苷以代谢产物经肾排泄，有肠肝循环；地高辛60%～90%以原型经肾排泄。快速洋地黄全部以原型经肾排泄。

几种常用强心苷体内过程的比较 t1/2 药物吸收率（％）蛋白结合（％）肝肠循环（％）生物转化（％）肾排出（％）洋地黄毒苷 digitoxin 90～100 97 27 30～70 10 5～7天 60～85 < 30 6.8 5～10 60～90 33～36h 地高辛 digoxin 毛花苷丙 cedilanide 20～40 5 少极少 90～100 33h 2～5 5 少 0 90～100 12～19h 毒毛花苷K Strophanthin K

[药理作用] 1.对心脏的作用 1）正性肌力作用（positive inotropic action）特点：◆提高心肌收缩的最高张力和最大缩短速率，舒张期相对延长； ◆降低衰竭心脏的心肌耗氧量；◆增加心输出量。

影响耗氧量的三因素：收缩力↑→ 耗氧↑ 心率↓→ 耗氧↓心室容积↓→ 耗氧↓对原心室容积大和心率快者明显降低耗氧量。

对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率。原因： ①交感神经活性：直接抑制、反射性降低，取消其激活的代偿性作用； ②迷走神经活性：直接增强，增加窦房结对迷走神经的敏感性，增加心肌对 Ach的敏感性。地高辛的迷走效应是其减慢心率和治疗室上性心律失常的主要依据。 2）负性频率作用（negative chronotropic action）

3)对传导组织的影响（电生理特性） (1)心房迷走神经活性↑，K＋外流↑ ERP缩短，是治疗房扑转为房颤的机制。 RP增加（负值加大） → Vmax↑ → 传导速度加快。 (2)窦房结迷走神经活性↑，K＋外流↑ 最大舒张电位↑ → 自律性↓，是减慢心率的原因。

传导减慢 Ca2+内流↓ (3)房室结抑制作用。迷走神经活性↑，治疗房颤、房扑 ERP延长 (4)浦氏纤维自律性↑。迷走神经对PF无大影响，主要是强心苷抑制 Na+-K+-ATP酶 →细胞内K+↓→最大舒张电位↓ →接近阈电位→自律性↑。是强心苷引起室早、室性心律失常的原因之一。

4) 对心电图的影响 治疗剂量强心苷使 S-T段下降呈钓鱼钩状，T波低平， Q-T 间期缩短， P-R 间期延长。

2.对神经－激素的作用 ⃜直接抑制和反射性降低交感神经活性； ⃜直接抑制迷走神经活性； ⃜中毒量增强交感神经活性（中枢和外周）并重度抑制 Na+-K+-ATP 酶，引起各种心律失常。 3.对肾脏的作用利尿。与肾血流量增加和抑制 Na+-K+-ATP 酶→ Na＋再吸收↓有关。

〔正性肌力作用机制〕 增加兴奋时心肌细胞内Ca2+ 含量－正性肌力作用的基本机制。  Ca2+  i↑的机理： Na+-K+-ATP酶是强心苷的受体，有  和  亚单位，强心苷与 Na+-K+-ATP 酶结合后，使  亚单位构象改变，酶活性↓→ 转运Na＋、K+ 功能↓→  Na+  i↑，通过

Na＋–Ca2+交换的双向机制使 Ca2+ i↑： ① Na+  i↑ →交换进入细胞内的Ca2+↑， ② Na+  0 ↓→交换出细胞外的Ca2+↓ Ca2+ i↑可通过“以钙促钙” 的方式使肌浆网释放更多的Ca2+。细胞内侧有Na+和Ca2+共同结合的部位，当胞内Na+ ↑时，使更多的Ca2+游离下来 →Ca2+ i↑。

正性肌力作用机制：

[临床应用] 1.治疗慢性心功能不全 1)最好：伴有房颤和房扑或心室率快的CHF； 2)疗效较好：瓣膜病、风湿性心脏病（除二尖瓣高度狭窄）、冠心病（尤其是心脏扩大者）、因心脏负担过重而失代偿者，如高血压引起的CHF。 3)疗效较差：肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎患者。易中毒。

4)疗效差：重症贫血、VB1缺乏、甲亢等所致的CHF。因能量产生障碍。 4)疗效差：重症贫血、VB1缺乏、甲亢等所致的CHF。因能量产生障碍。 5)无效：伴有机械性阻塞的CHF，如：缩窄性心包炎、二尖瓣高度狭窄等。 2.治疗某些心律失常 1)心房纤颤治疗作用在于减慢心室率→心排血量↑ → 缓解CHF的症状。机理：兴奋迷走神经对房室结的直接作用→房室传导↓ → 房室结中的隐匿性传导↑ → 心室率↓。

2)心房扑动缩短心房的ERP，使扑动→颤 动→房室结中的隐匿性传导↑→ 心室率↓。有些病人在停用强心苷后可恢复为窦性节律。 3)阵发性室上性心动过速强心苷引起者禁用，不为首选，现已少用。〔毒性反应〕 1.胃肠道反应最常见的早期中毒症状，停药指征之一，注意与强心苷用量不足鉴别；

2.C.N.S反应旋晕、头痛、失眠等。视觉 障碍（色视障碍）：黄视、绿视，早期中毒症状，停药指征之一； 3.心脏反应各种心律失常： 1)快速型心律失常室早是早期中毒症状 2)房室传导阻滞 3)窦性心动过缓 60次/分以下，停药指征之一。心脏毒性是抑制Na＋－K+－ATP 酶所致

快速型心律失常：室性早搏、二联律、三联律，严重并发室性心动过速甚至室颤。快速型心律失常：室性早搏、二联律、三联律，严重并发室性心动过速甚至室颤。

〔中毒的预防〕 • 明确中毒症状和停药指征； • 监测地高辛的血药浓度； • 避免诱发中毒的因素：1)离子：低血钾、低血镁、缺氧、酸血症、碱血症，2)病理状态：急性心梗、慢阻肺、甲亢等，3)合并用药：奎尼丁使地高辛血药浓度增加1倍，维拉帕米使之增加70%；排钾利尿药和拟肾上腺素药加重强心苷中毒

〔中毒的治疗〕 ①氯化钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合； ②苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速，苯妥英钠可使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性； ③利多卡因：室性心动过速和室颤； ④阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓； ⑤地高辛抗体：极严重中毒。

[用药方法] 全效量（即洋地黄化），维持量 1.全效量的两种给予方法：速给法：病情紧急,且两周未用过强心苷。缓给法：病情较轻,且两周未用过强心苷。 2.每日维持量法：地高辛 0.25mg/日，6～7天（4～5个t1/2）达稳态血药浓度。特点：毒性反应低，不适于急症。

受体激动药 不作为常规治疗药应用。只用于强心苷治疗效果不佳或禁忌者，适用于伴有心率减慢或有传导阻滞者。多巴酚丁胺（dobutamine）激动β1受体→心排出量↑，激动β2受体→心脏后负荷↓

Administrator: 异波帕胺（ibopamine）激动β1 、β2、D1、D2、 受体，引起： ‣心脏收缩力↑、博出量↑, ‣扩血管→外周阻力↓， ‣改善肾功能→利尿， ‣血浆肾素活性↓, ‣ NA浓度↓。缓解CHF的症状

磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯Ⅲ (PDE Ⅲ)→cAMP↑→ 正性肌力作用和扩血管→ 外周阻力↓ → 心输出量↑。用于心衰时短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。氨力农(armirinone)、米力农(milrinone) 维司立农(vesnarinone) 具有正性肌力和扩血管作用。抑制PDE Ⅲ，激活 Na＋通道，抑制K+通道，延长APD 。

抑制PDE Ⅲ→Ca2+内流↑ 延长APD → Ca2+内流↑ 心肌对Ca2+敏感性↑ 正性肌力作用匹莫苯（pimobendan）抑制PDE Ⅲ→Ca2+内流↑ 正性肌力作用心肌对Ca2+敏感性↑ 特点： Ca2+ I即可提高心肌收缩力

二.利尿药 促进Na＋和水的排泄 →心脏前、后负荷↓ ⏯轻度CHF单独应用利尿药效果良好 • 中度CHF，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。 • 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射呋塞米。 • 严重CHF伴腹水者，常与ACE抑制药及地高辛合用。

螺内酯（spironolacton） 保钾利尿药－醛固酮拮抗药〔治疗CHF机制〕醛固酮的效应： •保 Na+ 排 K+ →水肿→ 心脏负荷↑ •促进纤维细胞的增殖→心肌、血管重构 • NA游离浓度↑→室性心律失常和猝死↑ 螺内酯拮抗醛固酮的作用，改善上述病变，降低CHF发病率和死亡率。

三. 扩血管药 • 血管紧张素转化酶抑制药 • 血管紧张素受体( AT1 )拮抗药 • 直接扩血管药 • 钙通道阻滞药

血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(angotensin converting enzyme inhibiror,ACEI) 卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等 [治疗CHF的作用机制] 1)扩血管、降负荷：AngⅡ↓,缓激肽降解↓ →NO和PGI2↑。 2)抑制心肌及血管重构：AngⅡ↓、醛固酮↓ 3)血流动力学改变：全身血管阻力↓ →心输出量↑，肾血管阻力↓ →肾血流量↑，

左室充盈压↓、室壁肌张力↓→改善心脏 功能； 4)抑制交感神经活性：抑制NA释放和传递，恢复下调的β受体数量，GS 蛋白量↑→ 腺苷酸环化酶活性↑，提高副交感神经张力。血管紧张素II受体(AT1)拮抗药氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦作用同ACEI 且不良反应少。

直接扩血管药 〔治疗CHF机制〕扩张静脉→回心血↓→心脏前负荷↓ → 肺楔压↓ 、左室舒张末压↓ ；扩小动脉→外周阻力↓→心脏后负荷↓→ 心排血量↑。硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。

四.受体阻断药 卡维地洛（carvedilol）效果显著〔治疗CHF机制〕1.抗交感神经作用：改善心肌重构；上调 受体；抑制RAAS，减轻心脏前后负荷；降低心肌耗氧量。 2.血液动力学：长期应用明显改善心功能。 3.抗心律失常和抗心肌缺血。〔应用〕扩张型心肌病

end

第四篇 心血管系统药理学