Download
1 / 97
970 likes | 1.18k Views
药物化学. 第二章 中枢神经系统药物. 中枢神经系统药物对中枢神经活动起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。按治疗的疾病或药物作用分类，主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。. 第二章 中枢神经系统药物. 学习要求. 重点难点. 授课内容. 学习小结. 第二章 中枢神经系统药物. 学习要求. 掌握 苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的的名称、化学结构、理化性质及临床用途； 掌握 巴比妥类、苯二氮 类药物的一般性质 。 熟练应用 典型药物的结构特点和理化性质，解决药物生产、检验、运输、贮存的相关问题。
E N D
药物化学 第二章 中枢神经系统药物
中枢神经系统药物对中枢神经活动起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。按治疗的疾病或药物作用分类，主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。中枢神经系统药物对中枢神经活动起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。按治疗的疾病或药物作用分类，主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。 第二章 中枢神经系统药物 学习要求 重点难点 授课内容 学习小结
第二章 中枢神经系统药物 学习要求 • 掌握苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的的名称、化学结构、理化性质及临床用途；掌握巴比妥类、苯二氮 类药物的一般性质 。熟练应用典型药物的结构特点和理化性质，解决药物生产、检验、运输、贮存的相关问题。 • 熟悉巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；熟悉常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点及临床用途。学会认识药物结构及疗效之间关系。 • 了解苯二氮 类药物的发展及巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。
第二章 中枢神经系统药物 重点难点 重点：典型药物：苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途；巴比妥类、苯二氮类药物的一般性质 ；巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点。 难点：典型药物的化学结构和结构特点。巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。
第二章 中枢神经系统药物 授课内容 第一节 镇静催眠药 第二节 抗癫痫药 第三节 抗精神失常药 第四节 镇痛药 第五节 中枢兴奋药
第一节 镇静催眠药 • 本类药物属CNS抑制药， 小剂量时，镇静； 中剂量时，引起催眠； 大剂量时，可产生深度抑制。 • 临床常用药物按化学结构分为三类： 巴比妥类 苯二氮卓类 其他类
（一）概述 本类药物为巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，巴比妥酸本身无催眠作用，必须5位碳上的两个H均被烃基取代后才显活性。根据取代基的不同，其作用有强弱、快慢、久暂之别，按时效该类药物可分为四类： 长时： 苯巴比妥 中时： 异戊巴比妥 短时： 戊巴比妥 超短时：海索比妥
（二）一般性质 1.物理性质 巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末，加热多能升华，不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥类药物，有不适臭味。 2.化学性质 与金属 离子成盐 弱酸性 水解性
一、巴比妥类 弱酸性 巴比妥类药物结构存在互变异构现象，即丙二酰脲的内酰胺（酮式）和内酰亚胺醇（烯醇式）互变异构，故显弱酸性。 巴比妥类药物酸性比碳酸酸性弱，其钠盐水溶液不稳定，易吸收空气中二氧化碳而析出药物，使溶液呈现浑浊。
一、巴比妥类 水解性 巴比妥类药物中的酰脲结构使其具有水解性，水解程度及产物与水解条件有关，随温度和pH值的升高，水解速度加快。
一、巴比妥类 与金属离子成盐反应 （1）与硝酸银作用 在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成白色可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液，可生成白色不溶性的二银盐沉淀。
与金属离子成盐反应 一、巴比妥类 （2）与铜吡啶试液作用 与吡啶-硫酸铜试液作用显紫色或生成紫色沉淀，含硫巴比妥显绿色。
O NH C C O C C H 5 2 C NH O （三）苯巴比妥Phenobarbital （鲁米那） 5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮
O O NaOH CO NH 吸收空气中CO 酸性药物接触 CO NH 2 C ONa O C C C CON NH C CO NH C OH C C N O NH C C O C C H C H C H C H 5 5 5 5 2 2 2 2 C NH O [性质] 1、苯巴比妥在空气中稳定，难溶于水，可溶于NaOH或Na2 CO3液中 酰亚胺结构 烯醇式结构 （浑浊） 溶于水
置空气中 吸湿分解 CHCONHCONH 2 CO NH C ONa C CON C H C H 5 5 2 2 2、苯巴比妥钠露置空气中，易吸湿，部分分解为白色的苯基乙基乙酰脲↓，故应避湿密封保存。（酰脲结构） 白色
RT CHCONHCONH + 2 NaHCO CO NH 3 C ONa C CON C H C H 5 5 2 2 3、其钠盐水溶液（pH8.5~10.0)放置易水解。温度↑，分解↑，因此苯巴比妥钠应制成粉针剂，临用时溶解。
4、与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成紫色络合物（-CONHCONHCO-）。含硫巴比妥反应后显绿色。 • 5、与硝酸银试液作用:（酰脲结构） • 碳酸钠溶液 6、芳烃显色反应： A、本品溶于甲醛后与硫酸反应，界面显玫瑰色。 B、本品经亚硝酸钠-硫酸试液作用,立即显橙黄色,随后转为橙红色。利用此性质与不含苯环的巴比妥类区别。
[代谢] 部位：肝脏 代谢反应：苯环羟化（苯环对位 引入羟基） • [作用用途] P12
（四）构效关系 巴比妥类药物的共同结构是巴比妥酸的5位两个氢原子被各种不同基团所取代。巴比妥类药物的镇静催眠作用的强弱、起效快慢和作用时间的长短与药物的酸性解离常数（pKa）和脂溶性及体内代谢有关。
A、 Pka值高，脂溶性大，易透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药物量多，起效快而作用强。 B、5位上的取代基的碳原子数↑，相对地增加整个分子的脂溶性；活性↑，（4-8个碳为佳，碳原子数大于8引起惊厥） C、2位上-O-被-S-取代，增加脂溶性，起效快。 D、在酰亚胺 N 上引入-CH3，可降低酸性，增加脂溶性，起效快，作用时间短。如：海索比妥，临床用作超短时催眠药和静脉麻醉药。
（一）概述 苯二氮卓类杂环化合物为五十年代后期发展起来的具有中枢抑制作用的药物，其中以1，4-苯二氮卓类化合物生理活性最强，研究最广，其作用有镇静、安眠、肌松、抗惊厥等。本类药物中第一个用于临床的是氯氮卓（利眠宁），用于治疗焦虑和失眠等症。因本类药物副作用较巴比妥类小，在临床应用上已成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，但久用也有成瘾性。
H OH O N N Cl 构效关系 A C ①必须结构： 七元亚内酰胺环（A环）和5位上的苯环（C环） ②7位和2’位引入吸电子基时，活性 ↑ NO2＞Br＞CF3＞Cl ③ 1，2位并入三唑环，增加了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，因此，增强药物的生理活性。如：阿普唑仑镇静作用比安定强25~30倍，抗焦虑作用比安定强10倍。
（二）一般性质 1. 白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。 2. 在酸性或碱性溶液中，受热易水解，生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。 3. 溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。 4. 溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。
O N N Cl CH 3 （三）典型药物 1、地西泮（安定） [性质] ①空气中稳定，微溶于水溶于乙醇 ②易水解：遇酸或碱、受热易水解生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸(具有酰胺及烯胺结构) 。 [结构] 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4苯并二氮卓-2-酮
O N N Cl CH 3 1.地西泮（安定） [性质] ③本品溶于稀HCl加 KBiI4试液产生橙红色沉淀。 ④口服后，在酸性胃液中，1，2和缓，5位同时水解。运行至碱性肠道，4，5位又可闭环，回复原型。 P16 [结构] 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4苯并二氮卓-2-酮
O N N H Cl OH C H 6 5 2.奥沙西泮（舒宁，去甲羟安定） [代谢] 部位：肝脏 途径：N-去甲基（N-CH3）C-3位的羟基化 [用途]临床用于治疗焦虑症、失眠及各种神经管 能症 [结构特点]为地西泮的活性代谢物，结构与地西泮相似。1位氮上少一个甲基，多一个C-3位羟基。
+ H NaNO 2 [性质]与安定类似，也具有酰胺及烯胺结构，遇酸、碱、受热易水解，生成乙醛酸和氨及2-苯甲酰基-4-氯苯胺 [代谢]与葡萄糖醛酸结合后从尿中排泄。 [用途] P18 β-萘酚 偶氮化合物 （橙色） 安定无此反应
三、其他类 除巴比妥类和苯二氮 镇静催眠药外，还有醛类、氨基甲酸酯类、具有酰胺结构的杂环化合物作为镇静催眠药。
第二节 抗 癫 痫 药 一、概述 癫痫是一种阵发性的暂时的大脑功能失调综合征，其发作具有突发性、短暂性和反复性三个特点。按其发作时的表现分为大发作、小发作和精神运动性发作。 抗癫痫药（antiepileptics)主要用于防止和控制癫痫的发作。
O C H C H 5 5 6 6 H C-N C-N C -ONa 三、典型药物 二、发展 1、苯妥英钠 （大伦丁钠） 5，5-二苯基乙内酰脲钠盐
O O C H C H C H C H 5 5 5 5 6 6 6 6 H H H C-N C-N C-N C-N C C =O -ONa • [性质] • ①微有引湿性，溶于水和乙醇 • ②水溶液呈碱性反应，露显空气中吸收CO2析出白色游离的苯妥因，呈现浑浊 本品水溶液 二氧化碳 NaOH液 二氧化碳 溶解 因此苯妥因钠应制成粉针剂，临用前溶解。 白色浑浊（不溶于水，具弱酸性）
氨试液 硝酸银试液 苯妥因 （析出） 铵盐 （溶解） 本品水溶液 白色↓ + + 吡啶+硫酸铜试液 H H 本品水溶液 蓝色（-CONHCO-NH-） 氯化汞试液 本品水溶液 NaOH 白色↓（不溶于氨试液） 本品水溶液 苯妥因 （析出） 二苯基脲基乙酸 △ 二苯基氨基乙酸 + NH 3 ③ ④ ⑤ ⑥
[代谢] 苯核羟化反应 [用途] 治疗癫痫大发作的首选药。 2、卡马西平(自学)
第三节 抗精神失常药 概述 用于治疗各种精神失常疾病的药物，统称抗精神失常药（antipsychotics)。 按临床用途分为： 抗精神病药—能消除病人幻觉、妄想，使病人恢复正常理智。 抗 躁 狂 药—能消除病人情感活动过分高涨。 抗抑郁药——能消除病人情感活动过分低落。 抗焦虑药——能消除病人的神经官能症、焦虑症状。
一、抗 精 神 病 药 （一）概述 按化学结构分 吩噻嗪类：氯丙嗪、奋乃静 丁酰苯类：三氟哌啶醇 其他类：舒必利 {
S N Cl CH CH 3 3 CH CH CH N 2 2 2 构效关系 ① 2位引入氯、三氟甲基等吸电子基可提高活性。 ②从环上氮原子到侧链氨基氮原子的最适距离是3个碳。 ③引入哌嗪可增加活性。
（二）典型药物盐酸氯丙嗪（冬眠灵） N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐
[结构特点]吩噻嗪环上2位有-Cl取代，10位N上连有N，N-二甲基丙胺侧链。[结构特点]吩噻嗪环上2位有-Cl取代，10位N上连有N，N-二甲基丙胺侧链。 [性质] ① 有吸湿性，极易溶于水。水溶液显酸性反应。
空气 日光 本品 红色 ②易氧化（吩噻嗪环） 加入抗氧剂（对氢醌、连二亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，Vc）可阻止变色。刚注射或口服过氯丙嗪的病人，在阳光强烈照射下，发生严重的光化毒反应。 三氯化铁 ③本品 （吩噻嗪环） 红色
（二）典型药物丁酰苯类 氟哌啶醇为该类中最早应用于临床的抗精神失常药，是研究哌替啶的构效关系时发现的。 氟哌啶醇P26
二、抗抑郁药 [分类] P27 [典型药物]盐酸氟西汀P28
思 考 题 A型题 1、下列哪个药物可以做成酯类供肌肉注射用的长效药物 A、舒必利 B、氯丙嗪 C、奋乃静 D、泰尔登 E、氨甲丙二酯 2、下列药物中水解产物具有重氮化偶合反应的是 A、阿普唑仑 B、舒宁 C、安定 D、舒乐安定 E、盐酸普鲁卡因 C X型题 B D E
思 考 题 • 1、巴比妥类药物的催眠作用与它的哪些理化性质有关？在结构上有哪些要求？ • 2、根据巴比妥类药物的通性，在配制制剂和保存时应注意什么？为什么？ • 3、苯二氮杂卓类药物的结构与性质、药效之间有什么关系？ • 4、安定水解时氮卓环怎样开环？口服后又怎样水解的？ • 5、苯妥因与巴比妥类药物在结构与性质上有哪些相似之处？
第四节 镇痛药 用于缓解创伤，烧伤或癌症等病人的疼痛，镇痛的同时又常伴有一定的麻醉性，因此，又有麻醉性镇痛药之称。由于这类药物作用于阿片受体，可致心理和躯体依赖性，在应用上受国家颁布的“麻醉药品条例”管理，不得在市场上自由出售。
