第七讲

第七讲 人类疾病的动物模型及应用

第一节概述 第二节各种实验动物模型的分类与复制第三节免疫缺陷动物第四节转基因动物

第一节、概述 人类疾病的发展十分复杂，以人本身作为实验对象来深入探讨疾病发生机制，推动医药学的发展来之缓慢，临床积累的经验不仅在时间和空间上都存在局限性，而且许多实验在道义上和方法上也受到限制。要深入探讨人类疾病的发病机制及疗效机制必须借助于动物模型的间接研究，可以有意识地改变那些在自然条件下不可能或不易排除的因素，以便更准确地观察模型的实验结果并与人类疾病进行比较研究，有助于更方便，更有效地认识人类疾病的发生发展规律，研究防治措施。

概念：人类疾病动物模型（animal model of human disease）指医学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和相关材料。生物医学研究的进展常常依赖于使用动物模型作为实验假说和临床假说二者的试验基础。用人类疾病动物模型是现代生物医学研究中极为重要的实验方法和手段，有助于更方便、有效地认识人类疾病的发生、发展规律和研究防治措施。

一. 人类疾病动物模型的意义 1. 避免了在人身上实验造成危害 • 动物可作为人类“替难者”，在设计的特定条件下反复观察。 • 急性和慢性呼吸系统疾病研究时很难重复环境污染的作用，而用动物代替人体做实验对象，就可在人为设计的实验条件下反复观察和研究。因此，复制动物模型，除了能克服在人体研究中经常会遇到的伦理和社会限制外，还允许采用某些不能应用于人体的方法和途径，甚至为了需要可以损伤动物组织、器官或牺牲动物。

2. 可提供发病率低、潜伏期长和病程长的疾病资料 • 遗传性、免疫性、代谢性和内分泌、血液等疾病在临床上发病率较低。研究人员可有意识地选用在动物种群中发病率高的或复制出各种模型进行研究探索，如再生障碍性贫血的发病率较低，可通过不同方法手段复制出模型进行研究。 • 临床上的肿瘤、慢性气管炎、动脉粥样硬化等疾病，发生发展缓慢，潜伏期长，病程长，可达数年以至数十年，在人体很难进行3世代以上的观察，而动物则可进行几十代的观察。白化病 1/1万遗传病血液性疾病白血病2.76/10万呼吸系统疾病慢性支气管炎内分泌疾病免疫性疾病

3. 增加方法学上的可比性 年龄品种品系性别健康状态病人动物体质微生物遗传实验条件社会因素疾病发生发展单一病因造模 4. 样品易得，分析实验简化 • 动物模型作为人类疾病的“复制品”，可按所需采集各种样品，及时或分批牺牲动物收集标本，以了解疾病全过程，这在临床上则是难以办到的。 • 一般疾病多为零散发生，难以在同一时期获得一定数量的定性材料，而模型动物则在群体数量和方法条件上能够满足要求，从而能提高实验结果的可比性和重复性。

5. 有助于全面认识疾病本质 • 某些病原体既可以使人致病，也可引起动物感染，即“人兽共患病”。通过对人兽共患病进行比较研究（虽然疾病的发生发展在人和动物之间可能会有很多不同），可以充分认识同一病原体在不同机体内引起的损害，更全面认识该疾病的本质。 • 如动脉粥样硬化的实验，不同动物在血管的结构、病变、α-和β-脂蛋白的比例以及胆固醇的水平各有不同，这样不仅可以比较一些不同动物病理变化，也可以根据这些不同的变化寻找生化指标与病变形成的关系，把实际工作推进一步。在不同动物实验中发现新问题，提供新的线索。 • 人类疾病动物模型得到重视，仅就1980年Hegreberg和Leathers编著的《动物模型》一书中，就记载了自发动物模型1289种，诱发动物模型2707种。 • 目前，利用遗传工程技术生产的转基因动物及特殊疾病的动物模型得到大量生产和使用，为医学热点的研究，如心血管、老年病、肿瘤、肝炎、艾滋病提供了好材料。

二.人类疾病动物模型的复制原则 1、相似性： • 复制人类疾病模型目的在于从中找出可以推广（外推）应用于人体的有关规律。外推法（Extrapolation）要冒风险，因为人和动物毕竟不是同一种生物，如在动物体内表现无效的药物不等于临床应用无效。因此，设计动物疾病模型的一个重要原则是，所复制的模型应尽可能近似于人类疾病的情况。 • 尽量寻找与人类疾病相同的动物自发性疾病。 • 如：老雌性猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型，狗的自发性类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎相似。 • 许多动物疾病模型需要人工加以复制。 • 为了尽量做到于人类疾病的相似性，首先应注意动物的选择，以及临床症状、发病机理的相似性。如小鸡最适做高脂血症的模型，因其血浆甘油三酯、胆固醇及游离脂肪酸水平于人类相似。

2、重复性 理想的动物模型应该是规范化和标准化的，能够准确重复再现。为了增强动物模型复制时的重复性，应对影响因素进行严格控制，力求一致。影响动物模型复制的主要因素有动物因素，包括动物的品种、品系、年龄、性别、体重、健康情况；环境因素包括动物的饲养环境、实验环境及条件控制；此外，实验方法步骤、实验者操作技术熟练程度等也起很重要的影响，要求各方面尽量保持一致，因为一致性是重现性的可靠保证。 3、可靠性复制的动物模型要求可靠地反映人类疾病，即可特异地、可靠地反映某种疾病或某种机能、代谢、结构变化，具备该种疾病的主要症状和体征，经化验、X光、CT、心电图和病理切片等得到证实。铅中毒可用大鼠做模型，但其本身容易患动物地方性肺炎及进行性肾病，不易确定该肾病是铅中毒所致还是它本身疾病所致。用沙鼠则比较容易确定，因为一般只有铅中毒才会使它出现相应的肾病变。

4、适用性和可控性 复制时应尽量考虑到今后临床应用和便于控制其疾病的发展，以利于研究的深入开展。 • 家兔胸腔被纵隔分为互不相通的左右两半，心脏又有心包胸膜隔开,打开心包暴露心脏时，只要不弄破纵隔膜，动物不必做人工呼吸，适于做开胸及心脏实验。 • 选用大小鼠复制细菌性腹膜炎，采用单一的大肠杆菌O111B4比混合菌效果好。 • 有的动物对某一致病因子特别敏感，实验中无法控制，极易死亡，也不适用。如给犬腹腔注射粪便滤液引起腹膜炎，犬很快死亡（80％24 h内死亡），无法进行实验治疗观察，而且粪便剂量及细菌菌株不易控制，因此不能准确地重复实验结果。

5、易行性和经济性复制动物模型时应遵循经济易行的原则。5、易行性和经济性复制动物模型时应遵循经济易行的原则。尽管灵长类动物与人类最相似，复制的疾病模型也很相似，但它稀少，价格昂贵，又受动物保护主义运动团体和组织的关注，而且动物伦理和福利方面的要求又很严格，所以实验中多不采用。采用小动物一般也同样能复制出相似于人类疾病的模型，而且它们遗传背景明确，体内微生物可控，模型性状显著且稳定，质量和规格也可任意选择，价廉易得，便于管理。

三、常用实验动物的选择原则 实验动物的选择是动物模型复制时首要考虑的问题。不同模型的研究目的和要求不同，不同种类实验动物也有其各自的生物学特点和解剖生理特征。为保证能选择最适宜的实验动物来造模，选择动物应遵循以下原则： 1、相似性原则：是指利用动物与人类某些机能、代谢、结构及疾病特点的相似性选择实验动物。动物模型复制的目的是利用动物与人类近似的特性通过动物的反应来推断人类的病理和生理进程特点，寻找预防及治疗方法，因此，动物的物种进化程度在选择实验动物时是优先考虑的问题。在可能的情况下，应尽量选择在结构、机能、代谢及疾病特征方面与人类相近的动物来造模。

组织结构：哺乳动物之间有许多组织结构上的相似点，因而其生命功能基本过程也很相似。例：猪，皮肤组织结构与人类相似，其上皮再生、皮下脂肪层、烧伤后的内分泌及代谢特点等也都类似人类，故选用小型猪做烧伤实验研究较为合适。组织结构：哺乳动物之间有许多组织结构上的相似点，因而其生命功能基本过程也很相似。例：猪，皮肤组织结构与人类相似，其上皮再生、皮下脂肪层、烧伤后的内分泌及代谢特点等也都类似人类，故选用小型猪做烧伤实验研究较为合适。 • 系统机能：许多动物各系统的功能与人类是相似的。例：犬，其具有发达的血液循环和神经系统，毒理方面的反应与人类也比较接近，适于做实验外科学、营养学、药理毒理学、行为学等方面的研究。蛙和蟾蜍：大脑不发达，不能用于高级神经活动研究，但做简单的反射弧实验很合适，且结构简单明了，易于分析。 • 生理特性：两栖类和爬行类是变温动物，因此不适合做提问调节研究；猕猴的生殖生理和人非常接近，月经周期和人一样约28天左右，是研究人类避孕药的理想动物。 • 体液成分：动物的血液性状、粪便、汗和尿液的理化性质、成分构成也大都具有各自的特点。例如尿液的渗透压和酸碱度。

繁殖特性：如家兔的卵巢几乎连续不断地产生卵子，但成熟的卵泡只有经过雄兔交配后才能排卵，因此可选用成年雌兔来诱发排卵，是观察药物对排卵的影响，进行避孕药研究的常用动物。繁殖特性：如家兔的卵巢几乎连续不断地产生卵子，但成熟的卵泡只有经过雄兔交配后才能排卵，因此可选用成年雌兔来诱发排卵，是观察药物对排卵的影响，进行避孕药研究的常用动物。 • 解剖特性：骨骼构成、脏器构成、脏器形态等方面：例，猪的齿式与人类相似；肉食类和草食类动物的肠道长度；鱼类、两栖类、爬行类、鸟类和哺乳类的心脏特点，在形态和机能上与人的心脏最类似的是犬。 • 疾病特点：一些带有自发性疾病的动物，可以局部或全部地反映人类类似疾病过程表现，经过遗传育种的方法，可把这种动物培育成疾病的模型动物，以供研究。如，遗传性高血压大鼠、糖尿病小鼠等。突变系SHR大鼠其自发性高血压的变化与人类相似，并伴有高血压性心血管病变。猴对痢疾杆菌敏感，是研究痢疾的最好模型。黑热病地区的家犬也感染利朵曼氏原虫发病，犬当然就成为研究黑热病的最好实验动物。

2、特殊性原则：是指利用不同种系实验动物机体存在的特殊构造或某些特殊反应选择解剖、生理特点符合造模目的和要求的动物。有时这种选择是保证实验成功的关键。恰当地使用具有某些解剖生理特点的实验动物，有时还能大大地减少实验准备方面的麻烦，降低操作难度。2、特殊性原则：是指利用不同种系实验动物机体存在的特殊构造或某些特殊反应选择解剖、生理特点符合造模目的和要求的动物。有时这种选择是保证实验成功的关键。恰当地使用具有某些解剖生理特点的实验动物，有时还能大大地减少实验准备方面的麻烦，降低操作难度。 • Example： • 大鼠无胆囊，不会呕吐，不能做胆功能观察或催吐实验。狗、猫、猴等动物呕吐反应敏感，则宜选用。 • 家兔对体温变化十分敏感，宜选做发热、解热和检查热原的实验研究，大鼠、小鼠体温调节不稳定，不宜选用。 • 一般动物可自身合成维生素C，豚鼠则不能合成，因而可用来做Vc缺乏试验。 • 大鼠垂体——肾上腺系统功能发达，应激反应灵敏，适于作应激反应和垂体，肾上腺、卵巢等内分泌疾病模型研究。大鼠肝脏的枯否氏细胞90%有吞噬能力，肝脏再生能力很强，切除60～70%的肝叶，仍有再生力，适于肝外科实验研究。大鼠对炎症反应灵敏，特别是踝关节对炎症反应更敏感，适于多发性关节炎和化脓性淋巴腺炎的研究，也适于中耳疾病和内耳炎的研究。

不同药物或化合物在不同种系动物上引起的反应有时存在很大差异，如吗啡对家犬、兔、猴、大鼠和人主要作用是中枢抑制，而对小鼠和猫主要作用是兴奋。苯胺及其衍生物对家犬、猫和豚鼠能引起与人相似的病理变化，产生变性血红蛋白，但对家兔则不易产生变性血红蛋白，在鼠则完全不产生。这在选择实验动物时必须注意。不同药物或化合物在不同种系动物上引起的反应有时存在很大差异，如吗啡对家犬、兔、猴、大鼠和人主要作用是中枢抑制，而对小鼠和猫主要作用是兴奋。苯胺及其衍生物对家犬、猫和豚鼠能引起与人相似的病理变化，产生变性血红蛋白，但对家兔则不易产生变性血红蛋白，在鼠则完全不产生。这在选择实验动物时必须注意。 • 不同品系动物，对同一刺激的反应差异很大，在选择时也必须注意。如C57BL小鼠对肾上腺皮质激素的敏感性比DBA及BALB/C小鼠高12倍。DBA小鼠对音响刺激非常敏感，可发生听源性痉挛，而C57BL小鼠却根本不会出现这种反应。实验时应充分了解动物特性，选择敏感性强、对实验结果干扰小的动物品系。 3、标准化原则：是指选择和使用与研究内容相匹配的标准化的实验动物。只有选用经遗传学、微生物学、环境及营养控制的标准化实验动物，才能排除微生物、潜在疾病等因素对造模的影响，使模型具有重复性、一致性和忠实性。

（1）遗传学控制要求选择何种遗传群体动物，应根据不同课题内容而定。（1）遗传学控制要求选择何种遗传群体动物，应根据不同课题内容而定。 • 近交系动物遗传纯合度高，个体差异小，特征稳定，对实验反应一致性好，实验结果精确可靠。 • 以群体为研究对象的研究课题，如人类遗传学研究，药物筛选和毒性实验中要选择与人群基因型及表现型相似的动物类别，封闭群则更为合适。 • F1代生活力强，带有两个亲本品系的特性，个体间的遗传型和表型一致，是理想的品系，但价格较贵。 • （2）微生物控制要求： • 普通级动物具有价廉、易获得、饲养设施简便、容易管理等特点，但用于研究所获得的实验结果的反应性差，微生物控制难度大，一般用于示教和预实验。 • 清洁级动物：较为常用，适用于大多数科研工作，但趋势是取消。 • SPF 动物是正常的健康无病模型，可排除疾病或病原的干扰，适用于所有科研实验、生物制品和药品生产及检定，是国际公认的标准实验动物。涉及具有国际交流意义的重大课题，最好选用SPF动物。 • 无菌和悉生动物是一种超常生态模型，非常规实验动物，仅适用于特殊实验目的。如微生物与宿主、微生物之间的关系。

普通动物、SPF动物与无菌动物特点比较 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 实验项目普通动物SPF动物无菌动物 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 传染病有或可能有无无寄生虫有或可能有无无实验结果有疑问明确明确应用动物数多(或大量)少数少数统计价值不准确可能好好长期实验困难可能好可能好自然死亡率高低很低长期实验存活率约40%约60%约100% 实验的准确设计不可能可能可能实验结果讨论价值低高很高 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

各种实验条件和实验动物品质相匹配：选用与实验设计、技术条件、实验方法等条件相匹配的标准化动物。既要避免高精尖的仪器、试剂、技术方法等与低规格、非标准化、反应性能低的动物相配，又要防止低性能测试手段、非标准化的实验设施等与高级别、高反应性能的动物相配，造成不必要的资源的浪费。这种匹配的协调性反映在生物反应性、实验技术构成、动物品系、体型、年龄、性别、行为特质等。各种实验条件和实验动物品质相匹配：选用与实验设计、技术条件、实验方法等条件相匹配的标准化动物。既要避免高精尖的仪器、试剂、技术方法等与低规格、非标准化、反应性能低的动物相配，又要防止低性能测试手段、非标准化的实验设施等与高级别、高反应性能的动物相配，造成不必要的资源的浪费。这种匹配的协调性反映在生物反应性、实验技术构成、动物品系、体型、年龄、性别、行为特质等。 4、规格化原则：是指选择与模型要求一致的动物规格。由于不同动物对外界刺激的反应存在着个体差异，选择时，除了注意动物的种类及品系外，还应考虑动物的年龄、体重、性别、生理及健康状况等，符合规格，这也是保证造模可靠性和可重复性的一个重要环节。

（1）年龄 不同品种和品系的实验动物其寿命各不同，有的以日,有的以月,有的以年计算。如果对犬和小鼠均观察一年，所反应的发育过程是不同的，即使同样是犬，不同的年龄阶段所得的实验数据也不尽相同。所以选用实验动物时，应注意到实验动物之间、实验动物与人之间的年龄对应，以便进行分析和比较。部分实验动物的年龄对照表

（2）体重：动物的体重与年龄有一定的关系，也可按体重推算年龄，例如昆明小鼠6 周龄时雄性约32g，雌性约28g；Wistar大鼠6周龄时雄性为180g,雌性约160g，豚鼠2月龄体重约400g,日本大耳白兔8月龄时体重约4500g。 • 应注意的是，动物体重除与年龄密切相关外,与动物品种、品系、营养状态、饲养管理等因素有关，不宜笼统对待。 • 同一实验中，动物体重尽可能一致，若相差悬殊，则易增加动物反应的个体差异，影响实验结果的正确性。 • （3）性别：性别不同对实验的敏感程度可不同。 • 例：大鼠皮下注射0.1～0.2ml的 30％乙醇溶液,雄性动物死亡84％，而雌性动物死亡30％。 • 有时雌性动物的敏感型较雄性高，如用戊巴比妥钠麻醉大鼠，雌性动物的敏感性是雄性动物的2.5～3.8倍。 • 又如雌雄小鼠对食盐急性毒性与慢性毒性的敏感性不一致，急性毒性雌鼠较雄鼠敏感，而慢性毒性雄鼠较雌鼠敏感。

（4）生理及健康状况 • 动物如果怀孕、哺乳等对实验结果影响很大，因此实验不宜采用处于特殊生理状态下的动物进行。如在实验过程中发现动物怀孕，则体重及某些生理生化指标均可受到严重影响,有时应将怀孕动物剔除。 • 动物换毛季节。例：鸡换羽，兔换毛，动物的免疫功能低下。 • 动物的健康状况对实验的结果正确与否有直接的影响。健康动物从外观看，体型丰满、发育正常、被毛浓密有光泽紧贴身体、眼睛明亮活泼、行动迅速、反应灵敏、食欲良好。主要检查项目如下：眼、耳、鼻、皮肤、头部姿势、胃肠道、神经系统等。

5、经济性原则：是指在不影响模型质量的前提下，尽量选用最易获得、最经济、最易饲养管理的动物。5、经济性原则：是指在不影响模型质量的前提下，尽量选用最易获得、最经济、最易饲养管理的动物。 • 选用结构功能简单又能反映研究指标的动物。进化程度高或结构功能复杂的动物模型有时会给实验条件的控制和实验结果的获得带来难以预料的困难。例、果蝇的遗传学研究：生活史短（12天左右）、饲养简便、染色体数少（4对）、唾液腺染色体制作容易等诸多优点。 • 有些模型在动物的使用上没有严格的选择性，但在实际工作中要注意以下几个问题： • （1）选择科研、检验和生产上传统使用的实验动物，这是长期以来实践经验的积累，同时也便于同类工作的分析与比较。 • （2）选择来源容易、价格便宜的实验动物。 • （3）在缺乏专门技术的条件下，选择温顺、易保持安定的动物。 • （4）在无完善的检疫条件下，选择抗逆性比较强的实验动物。

第二节各种实验动物模型的分类与复制 一、实验动物模型分类（一）按产生原因分类 1、诱发性动物模型（experimental animal model） 2、自发性动物模型（spontaneous animal model） 3、抗疾病型动物模型（negative animal model） 4、生物医学动物模型（Biomedical animal model）

1、诱发性动物模型：又称实验性动物模型。 • 定义：使用物理、化学的、生物的和复合的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病的功能、代谢障碍或形态结构方面的病变。 • 优点：制作方法简便，实验条件比较简单，其他因素容易控制，短时间内可大量复制。 • 缺点：诱发的疾病模型与自然产生的疾病在某些方面有所不同。而且有些人类疾病不能用人工方法诱发出来。用细菌、细胞、病毒和寄生虫等作为致病原。生物因素通过机械力（脑损伤、骨折）、温度变化（烧伤、烫伤）或射线复制相应动物模型。物理因素化学致癌剂诱发肿瘤、使用链脲佐菌素复制糖尿病动物模型。化学因素如豚鼠慢支用致病菌加寒冷或加SO2。复合因素

2、自发性动物模型（spontaneous animal model） 定义：指实验动物未经任何人工处置，在自然条件下发生的，或者由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物模型。其中主要包括近交系的肿瘤疾病模型和突变系的遗传疾病模型。举例：如自发性高血压和脑卒中大鼠；青光眼兔；自发性糖尿病地鼠；肥胖症小鼠；裸鼠等等。优点：是在一定程度上减少了人为的因素，更接近自然的人类疾病。自发性动物模型应用价值很高，特别是在遗传性疾病、免疫缺陷病、肿瘤等的研究上得到了广泛应用。近几十年来科学界十分重视自发性动物模型的开发。缺点：种类有限，来源比较困难。疾病动物饲养条件要求高，发病率低，发病时间长，若大量使用尚有一定的困难。自发肿瘤模型因动物种系、品种不同，其肿瘤所发生的类型和发病机制有差异。

3、抗疾病型动物模型（negative animal model） 定义：又称阴性实验动物模型，是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。从而可以用来探讨为何该种动物对该疾病有天然的抵抗力。举例：如哺乳类动物均感染血吸虫病，而居于洞庭湖流域的东方地鼠却不能复制血吸虫病，因而可用于血吸虫感染的机制和抗病的研究。 4、生物医学动物模型（biomedical animal model）定义：是指利用健康动物的生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。举例一：如沙鼠缺乏完整的脑基底Willis动脉环，左右大脑供血相对独立，可用来结扎一侧颈动脉制备脑梗塞、脑缺血模型，是研究脑卒中的理想模型。举例二：鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来一直用于镰刀形红细胞贫血研究。举例三：兔甲状旁腺分布较分散，摘除甲状腺不影响甲状旁腺功能，是摘除甲状腺实验较理想的动物模型。

（二）按系统范围分类 • 疾病的基本病理过程动物模型：这类动物疾病模型是指各种疾病共同性的一些病理变化过程的模型。致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一定病理损伤，出现各种功能、代谢和形态结构的变化。这种动物模型的致病因素不是某种疾病所特有的，而是各种疾病都可能共同发生的某些变化，不是某种疾病所特有的一些变化，如发热、缺氧、水肿、炎症、休克、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱等疾病的基本病理过程。这类模型是研究疾病机制和药物筛选的理想方法。 • 各系统疾病动物模型：是指与人类各系统疾病相应的动物模型。如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内分泌、神经、运动等系统疾病模型，还包括各种传染病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病、物理损伤性疾病、职业病和化学中毒性疾病的动物模型。

（三）按模型种类分类 包括整体动物、离体器官组织、细胞株和数字模型(3R原则)。整体动物模型是常用的疾病模型，亦是研究人类疾病常用的手段。（四）按中医药体系分类根据中医证分为阴虚、阳虚动物模型、气虚动物模型、血虚动物模型、脾虚和肾虚动物模型等按中药理论分类有解表药、清热药、泻下药、止血药、补益药等动物模型。

二、各种实验动物模型的复制 （一）心血管系统疾病动物模型 1、动脉粥样硬化动物模型兔、猪、狗、大鼠和鸡等能产生自发或诱导模型，其中以猪为理想的动物。 • 喂养法免疫诱发模型儿茶酚胺诱发模型半胱氨酸诱发模型表面活化剂诱发模型胆固醇-脂肪乳剂诱发模型球囊导管法+高脂饲料 • 非喂养法

高脂血症、高血压、吸烟等 血小板凝集、血栓形成血浆成分通透性增加内皮损伤单核细胞、淋巴细胞被激活 PDGF 脂蛋白变性平滑肌细胞移行、增生泡沫细胞 PDGF、淋巴循环防御结构障碍（HDL）异常纤维肌性内膜增厚胶原蛋白、弹性蛋白粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞或痉挛临床发作冠心病、脑梗塞等 • 动脉粥样硬化(AS) 位原因。据WHO统计，全球每年有超过1600万人死于心血管疾病，占总死亡人数的29.2％。

高血脂和动脉粥样硬化动物模型 国外：Gottigen系小型猪我国：西藏小型猪、五指山小型猪或贵州小型猪

2、心肌梗塞动物模型 原理正常人心脏示意图心肌梗塞后心脏示意图心肌梗塞的范围取决于阻塞动脉的大小和侧支循环的状况。一般来说，左冠状动脉阻塞引起左室侧壁和近心尖的左室前壁、心室间隔前部和前外乳头肌的梗塞；左回旋支的阻塞引起左室侧壁和近心底部左室后壁的梗塞；右冠状动脉的阻塞引起心室后底部、心室间隔后部和房室结的梗塞。

心肌梗塞动物模型 最常用同时结扎几处冠脉分支，避免结扎冠状动脉主干造成死亡率增高

3、高血压病动物模型（animal model of hypertension）大鼠正常收缩压波动范围不超过±2.0kPa 120～150g大鼠病理生理不完全相同,根据实验要求进行选择应用最广泛

（二）肿瘤动物模型 1、自发性肿瘤动物模型近年有人应用AKR自发白血病小鼠进行研究，该小鼠出生后一年半内有高于90%的发病率，曾作为研究人体白血病和淋巴瘤的模型，它对药物的治疗反应类似儿童急性淋巴性白血病。 2、诱发性肿瘤动物模型诱发肿瘤因素有很多，包括放射线局部照射、各种化学致癌物、生物毒素、细菌、肿瘤病毒等，都可引起动物实验性肿瘤。 3、移植性肿瘤动物模型将动物或人体肿瘤移植给同种或者异种动物而培育出的模型。（如肝癌移植，见图）

（三）呼吸系统疾病动物模型 • 1、支气管哮喘动物模型 • （animal model of bronchial asthma） • 卵白蛋白激发哮喘模型 • 甲苯二异氰酸甲酯（TDI）导致的哮喘模型 • 邻苯二甲酸酐（PA）致变应性哮喘模型 • 血小板活性因子（PAF）诱发哮喘模型

支气管哮喘动物模型 防止过度反应，在激发前给动物腹腔注射抗组胺药如美吡拉敏或扑尔敏国内外使用最多的模型

2、肺水肿动物模型 原理氯甲酸三氯甲酯（俗称双光气）主要作用于呼吸器官，刺激呼吸道感受器，通过迷走神经系统（其作用部位在皮层下），选择性地对肺毛细血管起作用，使肺毛细血管扩张、通透性增加，从而引起肺水肺。有些化学药物和毒气可直接作用于肺毛细血管使其通透性增高，从而发生肺水肿。

肺水肿动物模型

（四）消化系统疾病动物模型 1、肝、胆疾病动物模型胆石症疾病动物模型：狭窄成石法，选用健康成年家兔或犬，在无菌条件下进行剖腹手术，以银夹适度夹住胆囊颈部即可产生部分梗阻，6月后胆囊中有明显结石形成 2、胃肠疾病动物模型幽门螺旋杆菌（Hp）感染动物模型 ——胃溃疡（2005年诺贝尔生理医学奖）

（五）内分泌系统疾病动物模型 1、糖尿病动物模型常用动物有大鼠、兔、犬。 • 自发性糖尿病动物模型 • 诱发性动物模型化学诱发法病毒诱发法高糖饲喂诱发法

自发性糖尿病动物模型

Ⅱ型糖尿病模型 诱发性糖尿病动物模型使用较多

（六）神经系统疾病动物模型 脑出血动物模型、帕金森病动物模型（七）创伤动物模型 1、烧伤动物模型 2、放射性损伤动物模型（八）皮肤疾病动物模型系统性红斑狼疮（SLE）动物模型（九）传染性疾病动物模型 1、甲型肝炎动物模型 2、乙型肝炎动物模型 3、流行性出血热动物模型（十）造血系统疾病动物模型 1、缺铁性贫血动物模型 2、再生障碍性贫血动物模型 3、白血病动物模型 4、地中海贫血动物模型

第三节免疫缺陷动物 • 定义：免疫缺陷动物（immunodeficient animal):是指由于先天性遗传突变或用人工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。 • 组成：免疫系统：免疫器官 • 免疫细胞 • 免疫分子 • 意义：免疫缺陷动物和近交系动物一样，是实验动物科学领域的一个里程碑式的事件，有了免缺动物，极大得促进了肿瘤学、免疫学、细胞生物学、遗传学等学科的研究进展。自发现免缺之后，因为其独特的生物学特征成为医学生物学研究的宝贵材料，活的“试管”。 • 在免疫缺陷动物被发现之前，建立人体组织、细胞甚至是器官的动物体内(in vivo)研究模型是比较困难的，而体外（in vitro）研究的结果对于全面反映人体组织、细胞或器官的生理和病理变化情况又远远不够。自从免缺动物出现后，就使体内研究有了良好的整体动物模型，在医学生物学研究中得到了广泛而深入的应用。

一. 人类肿瘤移植研究的发展回顾 1、直接接种动物体内 2、接种于免疫抑制或免疫反应迟发部位 3、运用辅助手段：免疫抑制剂和射线照射 4、手术摘除胸腺或脾脏＋抗血清应用 5、免疫缺陷动物的应用

二. 免疫缺陷动物分类 1、先天性免疫缺陷动物： a. T淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠，裸大鼠 b. B淋巴细胞功能缺陷动物：CBA/N小鼠 c. NK细胞功能缺陷动物：Beige小鼠 d. 联合免疫缺陷动物：SCID小鼠等 2、获得性免疫缺陷动物：猴、小鼠、猫等AIDS模型

一、裸小鼠(nude mouse) 研究历史： 1、1962年Grist：无毛小鼠，基因符号“nu” 2、1966年Flanagan：第11对染色体上等位基因突变 3、1968年Pantelouris:组织形态学研究 4、1969年Rygaard:世界上首次人癌裸鼠移植成功

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