肠道内环境与脂肪性肝病

1. 肠道内环境与脂肪性肝病 西安交通大学第二附属医院 鲁晓岚

2. 肝脏与肠道的关系 1.肠道疾病易并发肝脏疾病 IBD ----- bypass 手术、短肠综合征----- NAFLD PSC、AIH、胆管炎等 乳糜泻----- PBC、PSC、 AIH、NAFLD、ALT TPN----- NAFLD ○

3. 肝脏与肠道的关系 2.肝脏疾病导致肠道损伤 肝功能障碍 --- 肠道分泌、吸收、运动、屏障功能异常 肝硬化---kupffer cell ---门脉压力 ----肠道内毒素 --- 肠道免疫功能异常---并发症 --- MODS、MS

4. Francois-Pierre J. Journal of Proteome Research •Vol. 8, No. 4, 2009； 2090-2105

5. “肝肠轴”假说 • 肝脏功能正常状态与肠道微生态系统构成一个生物控制状态, 如果其正常, 对人体会发挥有益作用, 反之, 就会导致恶性循环, 出现各种病理表现 • 肠内环境通过各种机制保护肠道屏障，从而减少由于细菌易位等肠道屏障功能减弱而导致的肝脏损伤

6. 肝脏与肠道---共性 • 1.胚胎发育时肝、肠细胞共同起源于前肠 • 2.有共同的功能单元：营养代谢、细菌过 滤、药物活化、毒性稀释 • 3.共同的血液联系：门静脉收纳肠系膜血液 • 4.肝脏能为肠道炎症和感染提供保护， 肝脏的炎症必有肠道免疫反应发生

7. Alcoholic liver disease and the gut-liver axis

8. 肠黏膜屏障 化学屏障 胃酸、各种消化酶、胆汁等 机械屏障 粘液层、肠道上皮细胞及上皮间紧密连接 免疫屏障 由淋巴细胞及肠道粘膜分泌的IgA组成 生态屏障 正常肠道菌群的平衡构成 ，是能量吸收、储存的 重要环境因素

10. 肠黏膜屏障与内毒素血症 • 肠道内革兰阴性杆菌如大肠杆菌过度生长、繁殖，产生大量内毒素, 而肠壁通透性增强致使内毒素大量被吸收入门静脉。如果肝脏内枯否细胞(kupffer cell KC)吞噬功能低下,或内毒素的量超过了肝脏的清除能力, 内毒素“泛溢”进入体循环, 形成内毒素血症。

11. Alcohol Intestinal gram negative bacteria Intestinal epithelial cells Intestinal nitric oxide Intestinal endotoxin Intestinal acetaldehyde Intestinal permeability to endotoxin Portal vein endotoxin Liver endotoxin Liver TNF Other organ injury Endotoxin in circulation Liver injury

12. 肠粘膜屏障损伤因素 • 肠细菌移位 • 酒精 • 药物 • 免疫

13. 肠黏膜屏障损伤 • 当肠黏膜屏障损伤时, 肠道中的微生物和毒素便可突破肠黏膜屏障, 进入门静脉和淋巴系统引起细菌移位,引发内毒素血症 • 肝功能损伤程度与细菌移位相关 Child C级患者，31% 发生移位 Child A级患者，3% 发生移位

14. 肠粘膜屏障损伤机制 • 肠道细菌的移位和小肠细菌过度生长（Small intestinal bacteria overgrowth，SIBO） 可以减低肠道蠕动增加细菌繁殖机会，促进内毒素形成并与其肠道上皮的受体相结合，引起肠道通透性升高，另一方面还可以诱导内毒素对肠道屏障的破坏。

15. 1.Endotoxemia and Gut Barrier Dysfunction in Alcoholic Liver Disease Radhakrishna Rao HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 2, 2009

16. 内毒素致脂肪性肝病 • 50%的NASH患者存在小肠细菌过度生长，而对照组只有22% • NAFLD与肠道微生态关系就是一个在失衡状态下相互影响的恶性循环 • 从维持肠道微生态平衡入手防治NAFLD，打破这种恶性循环

17. Fig. 1. Intestinal permeability in the three groups studied Fig. 2. Small intestinal overgrowth and severity of steatosis MIELE, VALENZA, ET AL. HEPATOLOGY, June 2009： 1877

18. 肠道病变与NAFLD • 肠细菌过度生长(intestinal bacterial overgrowth, IBO)、 • 细菌移位 • 肠黏膜通透性改变 • 肠源性内毒素血症(in- testinal endotoxemia, IEIM)

19. NAFLD与肠道病变 • NAFLD进展到一定阶段后,又会反过来影响肠道微生态平衡,最终两者形成恶性循环,相互影响 • Toll-like 因子受体5能改变肠微生态环境 食物吸收 胰岛素抵抗 肥胖

21. 乙醇与肠粘膜屏障 • 乙醇或其在体内代谢的乙醛，会增加活性氧自由基、高价氮氧合酶的产生、改变肠道菌群的种类或比例，革兰氏阴性杆菌繁殖增加，这些因素单独或联合作用于肠道黏膜，使其完整性受到破坏，黏膜屏障受损，肠道通透性增加，导致细菌移位，最终使门静脉中内毒素水平升高

22. 2. Endotoxemia and Gut Barrier Dysfunction in Alcoholic Liver Disease Radhakrishna Rao HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 2, 2009

23. Fig. 5. Time course summary for permeability (lactulose), endotoxemia, liver fat, and liver MPO in alcohol-fed rats. A. Keshavarzian et al. / Journal of Hepatology 50 (2009) 538–547

24. Fig. 2. Serum endotoxin levels Fig. 3. Total liver fat A. Keshavarzian et al. / Journal of Hepatology 50 (2009) 538–547

25. 肝肠关系 肝肠相照 荣辱与共 爱恨情仇 密切关系

26. 治疗 观念变化 益生菌、乳果糖、谷胱甘肽、Zn、 经口进食、胃肠营养 而且要关注肠道功能 不仅治疗肝脏靶器官

27. Fig. 4. Effect of Lactobacillus rhamnosus GorbacheGoldin (LGG) on alcohol (ALC) induced intestinal permeability. Fig. 2. The effect of Lactobacillus rhamnosus GorbacheGoldin (LGG) on the severity of alcoholic (ALC) C.B. Forsyth et al. / Alcohol 43 (2009) 163-172

28. 治疗 调节肠道菌群有助于减少肠源性毒物的产生和吸收，微生态疗法调节肝-肠轴已成为慢性肝病的重要治疗策略

29. 谢谢