Master spécialité Pharmacologie Clinique (Paris VI – Paris VII) 20 octobre 2005

1. LES DIFFERENTS PARTENAIRES DU DEVELOPPEMENT PEDIATRIQUE INDUSTRIELSMEDECINSPHARMACIENSETHIQUE… Master spécialité Pharmacologie Clinique (Paris VI – Paris VII)20 octobre 2005 Catherine LASSALE Directeur des Affaires Scientifiques, Pharmaceutiques et Médicales du Leem

2. Études cliniques en pédiatrie, les partenaires Investigateurs • Réseaux d’investigateurs • Réseau des CIC Promoteurs • Entreprises • Académiques Pharmaciens des hôpitaux Comités de protection des personnes Associations de parents Afssaps - Comité d'Orientation Pédiatrique (COP) - Autorisation études cliniques Ministère de la Santé (Françoise Weber – Mission des Médicaments Orphelins et Pédiatriques)

3. Les obstacles rencontrés • Réglementaires • Éthiques • Méthodologiques • Pharmaceutiques • Logistiques • Épidémiologiques Difficultés d’inclusion

4. Obstacles réglementaires • Règlement pédiatrique (cf règlement médicaments orphelins) • Directive Étude clinique - Transposition en droit français (loi de santé publique et ses décrets d’application) • ICHE11 et autres guidelines européens

5. Règlement sur les médicaments orphelinsN° 141/2000 du 16 décembre 1999 (1) :DEFINITION DU MEDICAMENT ORPHELIN • 1ère étape = Obtention d’une « désignation de médicament orphelin » auprès de l’EMEA sur 3 critères : • Indication dans une « maladie rare » (prévalence d’au plus 5/10 000 dans l’UE) et grave  • Pas encore d’AMM (en cours ou octroyée) pour le médicament ou l’extension d’indication du médicament existant  • Médicament normalement non rentable • Inscription au registre communautaire des désignations de médicaments orphelins • 2ème étape = demande d’A.M.M. (critères habituels de qualité, sécurité et efficacité) auprès de l’EMEA (procédure centralisée) • Inscription au registre communautaire des médicaments à usage humain Remarque : • La procédure centralisée donne droit aux mesures incitatives du Règlement • Cette procédure deviendra obligatoire pour les médicaments désignés à partir du 20 novembre 2005

6. Règlement sur les médicaments orphelinsN° 141/2000 du 16 décembre 1999 (2) :MESURES INCITATIVES • Scientifique : conseils techniques de l’EMEA pour le dépôt du dossier de demande de désignation de médicament orphelin et pour le développement du médicament • Financière : gratuité des conseils scientifiques et exonération à 50 % des redevances liées aux procédures d’enregistrement du dossier de médicament orphelin • En France, réductions de 5 des taxes dues par les laboratoires (taxes sur la promotion, « clause de sauvegarde » pour la contribution, taxes « originelle » et « additionnelle » sur les ventes directes et taxe annuelle). • Commerciale : exclusivité pendant 10 ans (sauf si apparition d’un autre médicament plus intéressant dans le même indication) • Administrative : accès à la procédure centralisée d’enregistrement • Possibilité d’aides à la recherche:programmes-cadres communautaires

7. Règlement sur les médicaments orphelinsN° 141/2000 du 16 décembre 1999 (3) :BILAN 2000-2005 • Nombre d’AMM de médicaments orphelins octroyées par l’EMEA depuis 2000, au 1er octobre 2005 : • 22 AMM • dont au moins 19 pour des maladies rares existant en pédiatrie (seulement 6 ont été testées chez l’enfant) • dont 16 commercialisées en France

8. Obstacles éthiques • Obtenir le consentement des deux parents • Réaliser des essais sans bénéfice individuel direct • Faire admettre un placebo • Éviter les études inutiles.

9. Obstacles méthodologiques • Petits effectifs Pharmacocinétiques de population • Tranches d’âge • Extrapolation des données de l’adulte à l’enfant • Manque de fiabilité des outils de modélisation

10. Obstacles pharmaceutiques formulations adaptées à l’enfant • Excipients • Dosages • Voies d’administration

11. Obstacles logistiques • Prélèvements • Explorations invasives • Auto-questionnaires • Centres d’excellences • Réseaux ville-hôpital

12. Obstacles épidémiologiques • Maladies rares • Développement européen voir mondial • Registres

13. Obstacles industriels La non rentabilité Un développementUne productionUn prix - long - spécifique = à celui de l’adulte pour des ventes minimes - coûteux - pour de faiblesvolumes

14. Pour surmonter ces obstacles, de nouvelles solutions apportées par les différents partenaires

15. Le règlement pédiatrique • Projet adopté par la Commission européenne le 29 septembre 2004 • En cours d’examen au Parlement européen • Apporte les incitations indispensables aux industriels pour les nouveaux médicaments • Extension de 6 mois du CCP • Apporte des incitations aux académiques ou aux start up pour des développements de produits hors brevet. • Création du Paediatric Use Marketing Autorisation – PUMA), avec protection des données 8 + 2 ans comme pour toute nouvelle AMM • Développement d’un réseau européen pour la coordination des études pédiatriques (fonds européens spécifiquement alloués à la pédiatrie)

16. Autres principaux points du règlement pédiatrique (1) • Le dossier de nouvelle demande d’AMM : • Plan d’investigation clinique pédiatrique obligatoire • Présentation des résultats d’études sur l’enfant conformément au plan d’investigation approuvé par l’ EMEA, sous réserve de non recevabilité de la demande d’AMM pour l’adulte • Dépôt de la demande d’AMM dans tous les états membres obligatoires pour obtenir les incitations • Si double statut Orphelins – Pédiatriques : 10 ans 12 ans d’exclusivité commerciale • Octroi d’une prorogation de 6 mois du certificat Complémentaire de Protection même en cas de résultats négatifs des études menées • Apposition d’un sigle étoilé «P» bleu sur les conditionnements pédiatriques

17. Autres principaux points du règlement pédiatrique (2) • Le Paediatric Committee du CHMP : • Conseils gratuits aux industriels à tout moment du développement pédiatrique • Examen des PIP • Publication dans les deux ans des besoins prioritaires en pédiatrie

18. La loi de santé publique se met en place • Rôle essentiel des CPP qui seront tous habilités à évaluer les protocoles pédiatriques • 1 groupe de travail pédiatrique des CPP : • Bonnes pratiques face aux protocoles d’étude chez un enfant • Communication auprès du public

19. Les agences se mobilisent • EMEA : Mise en place d’un Comité pédiatrique (Paediatric Committee) • AFSSAPS : • Comité d’Orientation Pédiatrique (COP) • Système d’autorisation pour les essais cliniques

20. La recherche se développe sur les formes pharmaceutiques • Le constat (Françoise Brion) • Guidelines • Perspectives

21. Le constat • Françoise Brion/octobre 2004 – Étude réalisée dans 14 hôpitaux / 1946 observations : • 1 fois sur 2 : usage non conforme au RCP du médicament • 8% des médicaments utilisés par voie orale sont des injectables • 46% des cas sont des comprimés administrés chez l’enfant de moins de 6 ans • 66 % des gélules sont préparées à la pharmacie hospitalière (puis ouvertes et mélangées à la nourriture) • Dans 44 % des cas la fraction non administrée a été conservée • 58 % des principes actifs utilisés n’ont pas d’AMM pédiatrique

22. Réflexion EMEA/CHMP/PEG/194810/2005« Formulations of choice for the paediatric population » • Formulations appropriées à chaque âge (+ dosages adaptés) • Mode d’administration spécifique, sans risque d’erreur sur la dose délivrée (cuiller-mesure ou pipette doseuse) • Excipients sans effets indésirables (sécurité en relation avec le développement de l’enfant) • Acceptabilité testée • Voie orale (solutions, suspensions, poudres, granulés, formes à mâcher) ; inhalée (avec device/chambre d’inhalation), rectale ou IV recommandées • Texte actuellement en consultation

23. Perspectives • Adoption du règlement européen espérée début 2006 • État européen des besoins prioritaires en pédiatrie attendu en 2007 • Guidelines à visée pédiatrique (formulation / pharmacovigilance) en cours de rédaction ou de consultation

24. Les investigateurs s’organisent en réseau Le Réseau des CIC Pédiatriques Protocoles en Pédiatrie dans les CIC Le Point au 29/11/2004 Données de la BIR 107 protocoles en file active en 2004 50% en région et 50% en Ile de France 14% des protocoles dans les 21 CIC

25. Les associations de parents se mobilisent • Règlement pédiatrique • Brochures : • Pour les parents • Pour les enfants (en cours de réalisation)

26. Les pouvoirs publics ne sont pas en reste • CEPS : Accord cadre avec les industriels qui privilégie des médicaments pédiatriques (niveau d’AMSR…..) • CSIS : Avantage reconnu en terme de santé publique pour les médicaments pédiatriques et en terme de prix