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细胞的信号传导

细胞的信号传导. －－ hedgehog 信号通道. 细胞信号传导 ： 细胞对环境信号的应答，启动细胞内信号传导 通路，最终调节基因表达和代谢生理反应. 大致过程：配体与相应的受体蛋白结合，将细胞外的信号传递到细胞内从而激发相应的生理反应或调控基因的表达. Hh 信号传导：. Hh 信号传导途径. 作用： 1 其在胚胎引导胚胎图案形成中扮演中心角色； 2 成熟器官形成和形态维持也需要 Hh 通路 3 干细胞的自我更新和维持依赖与 hh 通路活性，但其发生异常常常发生肿瘤. 配体：.

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细胞的信号传导

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Presentation Transcript

  1. 细胞的信号传导 －－hedgehog信号通道

  2. 细胞信号传导： 细胞对环境信号的应答，启动细胞内信号传导 通路，最终调节基因表达和代谢生理反应 大致过程：配体与相应的受体蛋白结合，将细胞外的信号传递到细胞内从而激发相应的生理反应或调控基因的表达

  3. Hh信号传导：

  4. Hh信号传导途径 作用： 1 其在胚胎引导胚胎图案形成中扮演中心角色； 2 成熟器官形成和形态维持也需要Hh通路 3干细胞的自我更新和维持依赖与hh通路活性，但其发生异常常常发生肿瘤

  5. 配体： Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。

  6. 配体： • Hh蛋白首先是在果蝇中发现的一种高度保守的分泌糖蛋白。广泛表达于从无脊椎动物到哺乳动物等多个物种。其调控多中器官的发生，如：肢体，肺，肠和骨髓等 • 在人类中与果蝇的hh基因同源的有3种基因分别是：shh , dhh , ihh

  7. Shh功能： 1 调控肢体的极性以及多种器官的形态发生，人类和小鼠若缺失则由于前叶片的无法分离，造成前脑无裂畸形和独眼; 2 shh是决定细胞命运，促进增殖和抑制神经细胞的分化和调控血管直径加粗，变长和分支，影响基质细胞分泌众多的血管新生因子等。

  8. Shh结构： 包括有信号活性的神经末端和具有自身蛋白水解酶作用的末端。 Shh前体蛋白在细胞末端蛋白水解酶和胆固醇转移酶的作用下能自我剪切；产生含胆固醇的19000的神经末端片段（shh-N）和很少或没有信号活性的29000的C末端片段（shh-c），shh自我剪切后，在酰基转移酶的作用下shh-N的半胱氨酸发生棕榈酰化。只有通过自我剪切和脂质修饰后shh才能获得完全信号活性

  9. 细胞膜受体： 1 ptc 2 smo

  10. 受体ptc结构： 受体Ptc由肿瘤抑制基因Patched编码，是由12个疏水跨膜结构区和两个较大的胞外环状结构构成的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hh信号起负调控作用。 在其环状结构中第2个大的环状结构对结合Hh蛋白是必不可少的，当该结构区发生突变时Hh不能与ptc结合，但ptc对smo的抑制不受影响；当ptc突变引起C末端被截短时，ptc不能抑制smo，但不影响ptc与Hh的结合；

  11. 受体ptc分类： 脊椎动物中存在2个ptc的同源基因ptc1和ptc2。 Ptc1 受hh信号上调，它缺失时将失去对靶基因表达的抑制作用，激活下游基因转录 Ptc2 可与hn基因同时表达，其转录不依赖与hh

  12. 受体smo: 受体Smo由原癌基因Smothened编码，与G蛋白偶联受体同源，由7个跨膜区的单一肽链构成，N端位于细胞外，C端位于细胞内，跨膜区氨基酸序列高度保守，C 末端的丝氨酸与苏氨酸残基为磷酸化部位，蛋白激酶催化时结合磷酸基团。该蛋白家族成员只有当维持全长时才有转录启动子的功能，启动下游靶基因的转录；当羧基端被蛋白酶体水解后，就形成转录抑制子，抑制下游靶基因的转录

  13. 相关的转录因子和蛋白： 目前发现的参与Hh信号转导的核内因子包括转录因子Ci／Gli、丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制剂(SuFu)、类运动蛋白Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。其中Ci／Gli、Fu起正调控作用,Cos 2、PKA起负调控作用

  14. 相关的转录因子和蛋白： Ci: cubitus interruptus 是在果蝇中发现的一 个辛指结构，人类存在3个ci的同源基因：cli1 ,cli2, cli3。 Cli1是Hh的基因的激活物 Cli2,cli3有激活物和抑制物两种形式

  15. 相关的转录因子和蛋白： Cos2,Fu,Sufu与ci组成一个四聚体，参与smo下游信号的传导。 1 在没有Hh情况下，ci,cos2,fu和sufu组成的四聚体中发现复合物被cos2结合到微管上，cos2能促进ci蛋白的水解，ci被蛋白水解剪接成75KDa片段的转录因子形式，进入细胞核中抑制目的基因ptc,Dpp和Wg等的转录。 2 高水平的Hh则能促进ci-155从sufu上分离下来并进入核中和dcbp一起上调目的基因的表达

  16. Hh通道的调节过程： hedgehog(Hh)信号通路在缺乏配体[sonichedgehog(Shh),desert hedgehog和Indian hedgehog]时,处于关闭状态,跨膜蛋白受体patched(Ptch,12次跨膜)抑制smoothened(Smo,一种7跨膜的原癌蛋白)的活性,信号通路下游组分转录因子Gli与细胞质蛋白结合而不能进入细胞核,因此,Hh目标基因的转录活性受到抑制(图1A)。

  17. Hh通道的调节过程： 当任意一种配体结合Ptch,Hh信号通路就被激活(图1B)。Hh诱导Smo羧基端多个Ser/Thr位点磷酸化,磷酸化改变Smo构象[1],导致Smo去抑制,进而致使转录因子活化,并从细胞质进入细胞核,核内Gli使目标基因表达。这些基因包括Ptch和Gli自身,Hip、与细胞增殖控制相关的基因,以及与血管发生有关的基因。

  18. Smo是Hh信号传递所必须的受体。在无Hh、Ptc的情况下，激活Smo可导致Hh 靶基因的活化；基因Smo突变时，可出现与Hh 基因突变相同的表征。

  19. Hh通道与肿瘤

  20. 肿瘤干细胞(cancer stem cells)：是肿瘤中有一小部分具有干细胞性质的细胞群体。它是肿瘤形成的来源，具有自我更新的能力，是形成不同分化程度的肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉。 • 1994年Lapidot等首次通过特异细胞表面标志分离出了人急性粒细胞白血病干细胞(1eukemic stemcells，LSC)，发现只有LSC才具有不断自我更新维持其恶性显型的作用，证明了肿瘤干细胞的客观存在

  21. 在放、化疗时，99.99％的肿瘤细胞被杀死，但由于干细胞是静止细胞，还有0.01％干细胞没被杀死，肿瘤细胞就会因此自我复制。在放、化疗时，99.99％的肿瘤细胞被杀死，但由于干细胞是静止细胞，还有0.01％干细胞没被杀死，肿瘤细胞就会因此自我复制。 • 人们设想如果肿瘤的生长和转移是源自少量的肿瘤干细胞，这可以解释惯用的根除实体瘤治疗的失败原因。

  22. 据近代大量的实验成果证明：一些参与干细胞自我更新的基因也参与了肿瘤的发生。 Hh通路是目前研究较为深入且与细胞生长分化密切相关的信号传导通路，在胚胎发育中起重要作，与肿瘤发生、发展有密切关系，还与干细胞的增殖分化密切相关。 将来是否可以通过调节Hh通路而达到治疗肿瘤的目的呢?

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