第十一章 精细有机合成路线设计基本方法与评价

1. 第十一章 精细有机合成路线设计基本方法与评价

2. 第一节 逆向合成法及其常用术语 一、逆向合成法的概念 所谓逆向合成法指的是在设计合成路线时，由准备合成的化合物（常称为目标分子或靶分子）开始，向前一步一步地推导到需要使用的起始原料。这是一个与合成过程相反方向的途径，因而称为逆向合成法。逆向合成法并非实际合成，而是为了设计合成目标分子的分析推理的思路。逆向合成法是精细有机路线设计的重要思想方法。 逆向合成由目标分子出发向“中间体”、“原料”方向进行思考、推理，通过对分子结构进行分析、切断（拆开），能够将复杂的分子结构逐渐简化，只要每步逆推得合理，就可以得出合理的合成路线。这种思考程序通常表示为：目标分子中间体起始原料。双线箭头“”表示“可以从后者得到”，它与反应式中“”所表示的意义恰好相反。

3. 第一节 逆向合成法及其常用术语 从目标分子出发，运用逆向合成法往往可以得出几条合理的合成路线。但是，合理的合成路线并不一定就是生产上适用的路线，还需对它们进行综合评价，并经生产实践的检验，才能确定它在生产上的使用价值。 在逆向合成中所涉及的“原料”、“试剂”、“中间体”都是相对而言的，因为从构成目标分子骨架的本质来看，它们都是组成骨架的结构单元，唯一的区别是“原料”和“试剂”均为市场上容易购得的脂肪族化合物或芳香族化合物，而“中间体”通常需要自行合成。

4. 第一节 逆向合成法及其常用术语 二、逆向合成法常用术语 1．合成子与合成等效剂 （1）合成子在逆向合成法中，将拆开的目标分子或是中间体所得到的各个组成结构单元（碎片）称为合成子。例如： 上面拆开后的(CH3)2C＋—OH和－CN即为合成子。合成子可以是离子形式，也可以是自由基形式和周环反应所需的中性分子，但因大多数碳碳键是通过离子型缩合反应而形成的，故离子合成子是最常见的一种合成子形式。合成上，根据其亲电或亲核性质，可把合成子分为亲电性或还原性（接受电子的）和亲核性或氧化性（供电子的）两种。前者称为a-合成子，如(CH3)2C＋—OH；后者称为d-合成子，如－CN。

5. 第一节 逆向合成法及其常用术语 （2）合成等效剂 能够起合成子作用的试剂即为合成等效剂。例如：a-合成子，如(CH3)2C＋—OH的等价试剂是(CH3)2C=O，d-合成子－CN的等价试剂可以是KCN或NaCN。表15-1列出了一些不同类型合成子及其等效试剂。

6. 第一节 逆向合成法及其常用术语 合成中间体是合成中的一个实际分子，它含有完成合成反应所需要的官能团以及控制因素。在某些场合，中间体与合成等效剂是同一化合物。

7. 第一节 逆向合成法及其常用术语 2．逆向切断、逆向连接及逆向重排 （1）逆向切断 用切断化学键的方法把目标分子骨架剖析成不同性质的合成子，称为逆向切断（记作DIS）。它是简化目标分子的基本方法。通常在被切断的位置上可划一曲线表示，如：

8. 第一节 逆向合成法及其常用术语 （2）逆向连接将目标分子中两个适当碳原子用新的化学键连接起来称为逆向连接，记作CON。它是实际合成中氧化断裂反应的逆向过程。例如： （3）逆向重排 把目标分子骨架拆开和重新组装称为逆向重排，记作REARR。它是实际合成中重排反应的逆向过程。例如：

9. 第一节 逆向合成法及其常用术语 3．逆向官能团变换 （1）逆向官能团互换（FGI）将目标分子中的一种官能团逆向变化为另一种官能团，而具有此官能团的化合物本身就是原料或较容易制备。例如： （2）逆向官能团添加（FGA） 即在目标分子的一适当位置增加一官能团。例如： （3）逆向官能团除去（FGR） 指在目标分子中有选择的除去一个或几个官能团，使分子简化，这是逆向分析常用的方法。例如：

10. 第一节 逆向合成法及其常用术语 在合成设计中应用上述变换的主要目的是：第一，将目标分子变换成在合成上比母体化合物更易制备的前体化合物，该前体化合物构成了新的目标分子，称为变换靶分子；其次，为了作逆向切断、连接或重排变换，必须将目标分子上原来不适用的官能团变换成所需的形式，或暂时添加某些必要的官能团；第三，添加某些活化基、保护基、阻断基或诱导基，以提高化学、区域或立体选择性。

11. 第二节逆向合成路线设计技巧 一、逆向切断的原则 1．应有合理的切断依据 正确的切断应以合理的反应机理为依据，按照一定机理进行的切断才会有合理的合成反应与之对应；切断是手段，合成才是目的，因此切断后要有较好的反应将其连接。例如： 很显然，b路线不可行，因为硝基苯很难发生付-克酰化反应。a路线是合理的路线。按a路线还可往前推导：

12. 第二节逆向合成路线设计技巧 2．应遵循最大程度简化原则 在目标分子的合成中有两种可能： 这两种可能的合成路线都具有合理的机理。但a路线切断一个碳原子后，留下的却是一个不易得到的中间体，还需要进一步的切断。b路线将目标分子切断成易得的原料丙酮和环己基溴，所以b的合成路线较a短，符合最大简化原则，是较好的切断。

13. 第二节逆向合成路线设计技巧 3．应遵循原料易得原则 如果切断有几种可能时，应选择合成步骤少、产率高、原料易得的方案。例如： a路线和b路线都可采用，但b路线原料较a路线原料易得。其合成路线为：

14. 第二节逆向合成路线设计技巧 二、逆向切断的技巧 1．优先考虑碳架的形成 有机化合物是由骨架、官能团和立体构型三部分构成，其中立体构型并不是每个有机化合物都具备的。因此，对于拟合成目标分子的结构设计也主要包含三个方面，即：①碳架的建立；②官能团的转化；③立体化学的选择性和控制。其中碳架的建立和官能团引入是设计合成路线最基本的两部分，无疑，碳架的建立是设计合成路线的核心。这是因为有机化合物是碳氢化合物及其衍生物，其骨架是碳架；官能团虽然很重要，决定着化合物的主要性质，但它毕竟是附着在碳架上，碳架不建立起来，官能团也就没有了归宿。但目标分子碳架的形成却不能脱离官能团的作用，因为碳-碳键的形成反应就发生在官能团上或受官能团影响而活化的部位上（如双键α的位或羰基上）。由此可见，要发生碳-碳成键反应，前体分子中必须要有成键所需的官能团存在。例如：醛基是合成下面目标分子的必备官能团：

15. 第二节逆向合成路线设计技巧 一般说来，在考虑碳架的建立时，必须考虑通过什么反应形成新的碳-碳键，这与官能团的转化是密切相关的。通常要尽可能选择靠近官能团的位置形成新的碳-碳键，以利于合成反应的进行。

16. 第二节逆向合成路线设计技巧 2．碳-杂键优先切断 碳-杂键因有极性往往不如碳-碳键稳定，并且在合成时此键也易于生成。因此在合成一个复杂分子时，常将碳-杂键的形成放在最后几步完成。但在逆向合成分析时，合成方向后期形成的碳-杂键，应先行考虑切断。 【例11-1】：设计目标分子 的合成路线。 分析：切断目标分子中的碳-氧杂键，并进行官能团转换：

17. 第二节逆向合成路线设计技巧 合成路线为：

18. 第二节逆向合成路线设计技巧 3．目标分子活性部位应先切断 目标分子中官能团部位和某些支链部位可先切断，因为这些部位往往是最活泼、最易成键的地方。 【例11-2】：设计 的合成路线。 分析：找出目标分子中的支链部位，并进行官能团转换及切断：

19. 第二节逆向合成路线设计技巧 合成路线：

20. 第二节逆向合成路线设计技巧 4．添加辅助基团后切断 有些化合物结构上没有明显的官能团，或没有明显可切断的键。这种情况下，可以在分子的适当位置添加某个官能团，以便于找到逆向变换的位置及相应的合成子。但同时应考虑到这个添加的官能团在正向合成时易被除去，否则不能添加。 【例11-3】：设计 的合成路线。 分析：分子中无明显的官能团可利用，但在环已基上添加一个双键可帮助切断。

21. 第二节逆向合成路线设计技巧 合成路线为：

22. 第二节逆向合成路线设计技巧 5．回推到适当阶段再切断 有些分子可以直接切断，但有些分子却不能直接切断，或经切断后得到的合成子在正向合成时没有合适的方法连接起来。此时应将目标分子回推到某一替代的目标分子再行切断。经过逆向官能团转换或连接或重排，将目标分子回推到某一替代的目标分子是常用的方法。 例如，在合成时， 若从A处切断，所得到的两个合成子中，C(—)H2CH2OH合成子找不到其等价试剂。如果将目标分子变换为 后,再在B处切断，就可以由两分子乙醇经醇醛缩合方便地连接起来了。

23. 第二节逆向合成路线设计技巧 【例11-4】：设计 的合成路线。 分析：目标分子中苯环上有一烯丙基，故可以由苯基烯丙基醚经Claisen重排得到。 合成路线为：

24. 第二节逆向合成路线设计技巧 6．利用分子的对称性切断 有些目标分子具有对称面或对称中心，利用分子的对称性可以使分子结构中的相同部分同时接到分子骨架上，从而使合成问题得以简化。 【例11-5】：设计目标分子 的合成路线。 分析：

25. 第二节逆向合成路线设计技巧 合成路线为： 有些目标分子本身并不具有对称性，但是经过适当的变换和切断，即可以得到对称的中间物，这些分子被认为是存在潜在的分子对称性。

26. 第二节逆向合成路线设计技巧 【例11-6】：设计(CH3)2CHCH2COCH2CH2CH(CH3)2的合成路线。 分析：靶分子本身不是对称性分子。但若认为分子中碳基由炔烃与水加成而得，则可以变换成一对称分子，即：

27. 第二节逆向合成路线设计技巧 三、几类常见物质的逆向切断技巧 1．单官能团物质的逆向切断 （1）醇类及其衍生物的逆向切断在种类繁多的有机化合物中，醇、酚、醚、醛、酮、胺、羧酸及其衍生物是最基本的几类。其中醇是最特殊、最重要的一种，因为它是连接烃类化合物如烯烃、炔烃、卤代烃等与醛、酮、羧酸及其衍生物等羰基化合物的桥梁物质。所以，醇的合成除了本身的价值外，它还是进一步合成其他有机物的中间体。合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏试剂和羰基化合物的反应，但切断的方式要视目标分子的结构而定，一般要在与目标分子羟基邻近的碳原子上进行。

28. 第二节逆向合成路线设计技巧 【例11-7】：设计 的合成路线。 分析： 合成路线： 总结：包含对称结构单元的醇，采用多处同时切断的方式可简化合成路线，原料是格氏试剂和酯。

29. 第二节逆向合成路线设计技巧 【例11-8】：设计 的合成路线。 分析： 合成路线： 许多有机化合物都可回推到醇，然后按醇的切断方法来设计它的合成路线。

30. 第二节逆向合成路线设计技巧 【例11-9】：试设计 的合成路线。 分析：此目标分子是烯烃，但可回推到醇，然后按醇的切断方式进行切断。 合成：

31. 第二节逆向合成路线设计技巧 【例11-10】：从C6H5—Br和CH2=CH2合成 。 分析：目标分子为酯。因此，可先将其转换为醇，然后进行切断。可有三种切断方式： 按照醇的分割原则，应选择①或②，但②的切断与原料C6H5—Br不符，因此选择①，则切断如下：

32. 第二节逆向合成路线设计技巧 合成路线： 酮可由仲醇氧化得到，羧酸可由伯醇氧化得到，因此酮、羧酸的合成路线设计亦可参考醇的切断方法。

33. 第二节逆向合成路线设计技巧 其他常见官能团之间的相互转化可以简单归纳如下：

34. 第二节逆向合成路线设计技巧 （2）羧酸的逆向切断羧酸也是一类重要的有机物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制备。羧酸的合成除了先回推到醇再切断的路线外，还有两种方法可利用，一种是利用格氏试剂与二氧化碳反应制备羧酸，另一种是利用丙二酸二乙酯与卤代烃反应制备羧酸。 【例11-11】：试设计 的合成路线。 分析：

35. 第二节逆向合成路线设计技巧 显然，两种方案均为合理路线，但a路线比b路线短，因为a路线更符合最大简化原则，所以a比b更好。 合成：

36. 第二节逆向合成路线设计技巧 2．双官能团化合物的逆向切断 当一个分子中含有两个官能团时，最好的切断方法是同时利用这两个官能团的相互关系。双官能团化合物主要包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-二官能团物等。 （1）1,2-二官能团物下面仅介绍以下两类物质的逆向切断。 ①1,2-二醇。1,2-二醇类化合物通常用烯烃氧化来制备，故切断时1,2-二醇先回推到烯烃再进行切断。如果是对称的1,2-二醇，则利用两分子酮的还原偶合直接制得，偶合剂是Mg-Hg-TiCl4。

37. 第二节逆向合成路线设计技巧 【例11-12】：试设计 的合成路线。 分析： 合成：

38. 第二节逆向合成路线设计技巧 ②α-羟基酮。α-羟基酮是利用醛、酮与炔钠的亲核加成反应，然后叁键水合制得。其逆向切断方式如下： 此外，还能利用双分子酯的偶姻反应（酮醇缩合反应）来合成。

39. 第二节逆向合成路线设计技巧 （2）β-羟基羰基化合物和α,β-不饱和羰基化合物的逆向切断β-羟基羰基化合物属于一种1,3-二官能团化合物，由于它很容易脱水生成α,β-不饱和羰基化合物，所以在此将二者的逆向切断放在一起讨论。 对于β-羟基羰基化合物可作如下切断： 负离子b恰好是羰基化合物a的烯醇负离子。a在弱碱下则可转化成负离子b，所以β-羟基碳基化合物可由醇醛缩合而得。

40. 第二节逆向合成路线设计技巧 α,β-不饱和羰基化合物可由β-羟基羰基化合物脱水得到。 两摩尔醛的醇醛缩合反应中，一摩尔醛提供羰基，另一摩尔醛提供活化了的α-氢。所以凡能使α-氢活化的强吸电子基团的化合物都能适用于本反应。例如： β-羟基醛或酮分子中α-氢原子具有活泼性，容易脱水而生成α,β-不饱和碳基化合物。在浓的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中，芳醛和含有两个α-氢原子的脂肪族醛或酮缩合生成α,β-不饱和醛和酮。在仲胺催化剂存在下，醛或酮与含有活泼亚甲基的丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯等发生脱水缩合反应，也生成α,β-不饱和羰基化合物。

41. 第二节逆向合成路线设计技巧 以上两类反应的共同特点是： 因此，α,β-不饱和羰基化合物可按如下方法切断拆开。

42. 第二节逆向合成路线设计技巧 【例11-13】：设计目标分子的合成路线。 分析：目标分子是一个α,β-不饱和内酯，打开内酯环，可得到α,β-不饱和羰基化合物，而γ或δ-羟基酸受热很容易形成内酯环。 的合成等效剂为丙二酸，最后环化和脱羧可同时发生。 合成路线：

43. 第二节逆向合成路线设计技巧 （3）二羰基化合物的逆向切断二羰基化合物包括1,3-、1,4-、1,5-和1,6-二羰基化合物。以下仅介绍1,3-二羰基化合物的逆向切断技巧，其他类型化合物的切断，可参考有关书籍。 Claisen缩合反应是切断1,3-二羰基化合物的依据。 Claisen缩合反应包括Claisen酯缩合、酮酯缩合、腈酯缩合等，这些缩合分别得到结构上略有差异的化合物，但最终都能生成1,3-二羰基化合物，因此目标化合物可切断为酰基化合物和α-氢试剂两种合成等效剂： 酰化试剂有：H—CO—OEt，CH3CO—OEt，EtO—CO—OEt，EtOCOCH2—CH2COOEt。 提供α-氢的试剂有：醛、酮、酯、腈。

44. 第二节逆向合成路线设计技巧 【例11-14】：设计 的合成路线。 分析：这是一个β-酮酸酯，可以考虑利用Claisen酯缩合反应来合成。 合成：

45. 第二节逆向合成路线设计技巧 【例11-15】：设计 的合成路线。 分析：目标分子是丙二酸酯的衍生物，也属于1,3-二碳基化合物。 合成：

46. 第三节导向基和保护基的应用 一、导向基及其应用 在有机合成中，为了使反应在反应物分子的预定位置上发生，常在反应物分子上引入一个控制单元，这个控制单元称为导向基，也称为控制基。显然，导向基的作用是将反应导向在指定的位置；此外，一个好的导向基还应具有容易生成、容易去掉的功能。根据引入的导向基的作用不同，可分为如下三种形式。 1．活化导向 在分子中引入一个活性基作为控制单元，把反应导向指定的位置称为活化导向。利用活化作用来导向，是导向手段中使用最多的。

47. 第三节导向基和保护基的应用 【例11-16】：设计1,3,5-三溴苯的合成路线。 分析：该合成问题是在苯环上引入特定基团。苯环上的亲电取代反应中，溴是邻、对位定位基，现互为间位，显然不可由本身的定位效应而引入。它的合成就是引进一个强的邻、对位定位基——氨基做导向基，使溴进入氨基的邻、对位，并互为间位，然后将氨基去掉。 合成路线： 在延长碳链的反应中，还常用—CHO、—COOC2H5、—NO2等吸电子基作为活化基来控制反应。

48. 第三节导向基和保护基的应用 【例11-17】：设计CH3COCH2CH2—Ph的合成路线。 分析： 若以丙酮为起始原料，可引入一个—COOC2H5，使羰基两旁α-C上的α-H原子的活性有较大的差异。所以合成时使用乙酰乙酸乙酯，等苄基引进后将酯水解成酸，再利用丙酮酸易于脱羧的特性将活化基去掉。 合成路线：

49. 第三节导向基和保护基的应用 2．钝化导向 活化可以导向，钝化一样可以导向。 【例11-18】：设计对溴苯胺的合成路线。 分析：氨基是一个很强的邻、对位定位基，溴化时易生成多溴取代产物。为避免多溴代反应，必须降低氨基的活化效应，也即使氨基钝化到一定程度。这可以通过在氨基上乙酸化而达到此目的。乙酰氨基（—NHCOCH3）是比氨基活性低的邻、对位基，溴化时主要产物是对溴乙酸苯胺，然后水解除去乙酰基后即得目标分子。 合成路线：

50. 第三节导向基和保护基的应用 【例11-19】：设计邻氯甲苯的合成路线。 分析：甲苯氯化时；生成邻氯甲苯和对氯甲苯的混合物，它们的沸点非常接近（常压下分别为159℃和162℃），分离困难。合成时，可先将甲苯磺化，由于—SO3H体积较大，只进入甲基的对位，将对位封闭起来，然后氯化，氯原子只能进入甲基的邻位，最后水解脱去—SO3H，就可得很纯净的邻氯甲苯。 合成路线：