Лекция 2 Молекулярные основы фармакокинетики лекарственных средств

1. Лекция 2Молекулярные основы фармакокинетики лекарственных средств Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета к.б.н. Шиловская Елена Владимировна

2. Фармакокинетика (от греч. рharmacon — лекарство, кineo – двигать) изучает поступление, всасывание (абсорбцию), транспорт системой крови, распределение, метаболизм (превращение) лекарственных веществ (ЛВ), их выведение (экскрецию, элиминацию) из организма и зависимость от этих процессов эффективности и переносимости препаратов.

3. энтеральныЕ пути введения - сублингвальный(под язык) - трансбукальный(за щеку) - пероральный (внутрь) - дуоденальный (через зонд в 12ти перстную кишку) - ректальный (через прямую кишку)

4. парентеральныЕ пути введения • Инъекционный • Ингаляционный • Накожный • Интраназальный • Внутриполостной • Электрофорез • Введение в конъюнктивальный мешок • Введение в слуховой проход.

5. Сублингвальный и трансбуккальный пути введения Достоинства: • ЛВ всасывается быстро • Минует печеночный барьер • Не контактирует с ферментами и соляной кислотой пищеварительного тракт Недостатки: • Препарат следует держать под языком до полного растворения • Проглатывание его части со слюной снижает преимущества этого пути введения • При частом применении может возникнуть раздражение слизистой оболочки ротовой полости.

6. Пероральный путь введения Достоинства: прост и удобен для больного, не требует стерильности. Недостатки: 1. Большинство ЛВ всасывается не в желудке, а в слабощелочной среде тонкого кишечника, поэтому фармакологический эффект проявляется только через 35-45 минут 2. ЛВ подвергаются воздействию пищеварительных соков и могут разрушаться (например, инсулин и другие препараты белковой природы) 3. Прежде, чем попасть в системный кровоток, ЛВ попадают в печень, где инактивируются ферментами. Этот процесс называется «эффект первичного прохождения». Биотрансформацию вещества при «первичном прохождении» через печень называют пресистемнымметаболизмом 4. Такой способ введения невозможен при некоторых состояниях больного (рвота, судороги, бессознательное состояние).

7. Ректальный путь введения Достоинства: • ЛВ не оказывают раздражающего действия на слизистую оболочку желудка • Возможность введения ЛВ, когда другие способы введения невозможны (рвота, спазм или непроходимость пищевода) • ЛВ минует печень, не подвергается пресистемному метаболизму, поэтому сила фармакологического эффекта и точность дозирования выше, чем при пероральном применении.

8. Ингаляционный путь введения Достоинства: • ЛВ в виде аэрозолей попадает в кровь также быстро, как при внутривенном введении • Ведение ЛВ не сопровождается травмой от инъекционной иглы • Фармакологическим эффектом можно управлять, изменяя концентрацию вещества во вдыхаемом воздухе

9. механизмЫвсасывания • Пассивная диффузия через мембрану клеток • Облегченная диффузия • Фильтрация • Активный транспорт • Пиноцитоз

10. Транспортные системы ЛВ Комплекс ЛВ+белок: • Не проникает через биомембраны • Циркулирует в крови • Не взаимодействует с рецепторами • Имеет обратимый характер • Неспецифичен Сывороточный альбумин Специфические белки-переносчики • Глобулины сыворотки • Липопротеины • Тромбоциты

11. типЫреакций метаболизма ЛВ в печени 1. Биотрансформация(реакции метаболизма 1-й фазы) • Окисление • Восстановление • Гидролиз 2. Конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы)

12. Микросомальные реакции окисления • ферменты системы цитохромовР450 • НАДФН (никотинамидоадениндинуклеотид — фосфат • НАДН (никотинамидоадениндинуклеотид) Гидроксилирование RH + НАД(Ф)Н + H+ + O2 → ROH + НАД(Ф) + H2O где RH — ЛВ; ROH - метаболит

13. В микросомальномгидроксилировании участвуют - цитохром Р450 - специфический флавопротеид, включающий ФАД (окисленный флавинадениндинуклеотид) • белок, содержащий негеминовое железо, восстанавливающие цитохром посредством НАДФН2 Цитохром Р-450- фосфолипидпротогемсульфидпротеиновыйкомплекс, который в восстановленной форме образует прочный комплекс с СО, имеющий максимум поглощения при 450 нм.

14. Функции Цитохрома 1. Связывается с субстратом, при этом изменяется электронная структура как самого цитохрома, так и субстрата 2. Активирует молекулярный кислород.

15. Механизм гидроксилирования 1. ЛВ связывается с окисленной формой цитохромаР450 2. Восстановление фермент-субстратного комплекса 3. Образование тройного комплекса: восстановленный цитохром Р450-субстрат-кислород 4. Активирование молекулярного кислорода в этом комплексе путем его восстановления 5. Распад образовавшегося комплекса на окисленный цитохром Р450, гидроксилированный продукт метаболизма и воду.

16. индукторЫ(активаторЫ) микросомального окисления • Нейротропныесредства (барбитураты, трициклические антидепрессанты, диазепам, фенитоин, карбамазепин) • Антибиотики (рифампицин) • Стероиды (спиронолактон)

17. ИнгибиторЫмикросомальных ферментов • Антибиотики (Эритромицин, кларитромицин, Ципрофлоксацин, Норфлоксацин) • Противогрибковые средства (Кетоконазол, Итраконазол, Флуконазол) • Антиаритмические средства (Амиодарон) • Антагонисты кальция (Дилтиазем, верапамил) • БлокаторыгистаминовыхН2рецепторов (Циметидин) • Грейпфрутовый сок

18. Механизмы почечной экскреции • Клубочковая фильтрация - ЛВ, растворенные в плазме крови, фильтруются под гидростатическим давлением через эндотелий капилляров почечных клубочков и попадают в просвет канальцев • Активная секреция - ЛВ секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации • Реабсорбция (обратное всасывание) - происходит путем пассивной диффузии по градиенту концентрации

19. Явления, возникающие при повторном введении ЛС 1. Фармакологический ответ препарата не изменяется. 2. Фармакологический эффект препарата усиливается 3. Фармакологический эффект препарата ослабляется 4. Лекарственная зависимость, или пристрастие 5. Сенсибилизация

20. Комбинированное действие лекарственных средств 1. Синергизм 2. Антагонизм а) физико-химический антагонизм б) физиологический По точке приложения: - прямой антагонизм - непрямой антагонизм По направленности действия выделяют: - двухсторонний (конкурентный) антагонизм - односторонний антагонизм По выраженности различают: - полный антагонизм - частичный антагонизм 3. Несовместимость лекарств