生物电子等排原理与新药设计

1. 生物电子等排原理与新药设计

2. 生物电子等排体(Bioisosterism)是由化学电子等排体衍化而来的。化学电子等排体概念是由Langmuir于1919午首先提出的，他认为：原子、官能团和分子由于类似的电子结构，其物理化学性质也相似。这些类似性往往发生在元素周期表中同族原子中，即外层电子相同或近似，其大小和质量相差不大的那些原子。而横排相近的那些原子则很少有相同趋向。例如，Cl和Br的化学性质比C和Cl更相似。虽然Cl和I在同一主族，最外电子层也相同，但其大小如范德华半径和原子量则有较大差异

3. 近代Burger等人按照其发展衍化过程，将生物电子等排体分成了如下两种类型：近代Burger等人按照其发展衍化过程，将生物电子等排体分成了如下两种类型： • （1）经典的生物电子等排体，包括： • ①一价原子和基团 • ②二价原子和基团 • ③三价原子和基团 • ④四取代的原子 • ⑤环系等价体 • （2）非经典的生物电子等排体，包括： • ①可交换的基团 • ②环与非环结构

4. 经典的生物电子等排体在新药设计中的应用

5. 一价电子等排体在药物设计中的应用 • 例如从抗组胺药盐酸苯海拉明衍生成的氯苯海拉明，其苯环上氢原子用同族的一价电子等排体卤素互换时，抗组胺作用随卤原子的原子量增加而增强。

6. 卤素原子中，F是较特殊的，它是卤素中电负性最大的元素，其形成的有机C—F键相当稳定，且由于F原子的体积小，因而常认为F是H的非经典的电子等排体。在药物设计中，常用F代替H，由此得到的生物电子等排体的生物活性往往增强。卤素原子中，F是较特殊的，它是卤素中电负性最大的元素，其形成的有机C—F键相当稳定，且由于F原子的体积小，因而常认为F是H的非经典的电子等排体。在药物设计中，常用F代替H，由此得到的生物电子等排体的生物活性往往增强。 • 如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为，C—F键相当稳定，在代谢过程中不易分解，不干干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺人生物大分子，导致致死合成(Lethalsynthesis)。如5-氟尿嘧啶就是按此原理设计的一个抗肿瘤药物的实例。

8. 一F(Cl)、OH、一NH2和CH3，都是经典的一价电子等排体，它们之间可以互相置换。例如，在口服降血糖药的研制过程中，最早从磺胺类药物中发现胺磺丁脲(6-3)，分子中的芳氨基用甲基代替得到的甲磺丁脲(6-4)，降血糖活性明显增强，后再用电子等排体Cl替代其中的CH3，并将丁基改为丙基，由此制得的氯磺丙脲(6-5)，生物半衰期延长，毒性亦减少.一F(Cl)、OH、一NH2和CH3，都是经典的一价电子等排体，它们之间可以互相置换。例如，在口服降血糖药的研制过程中，最早从磺胺类药物中发现胺磺丁脲(6-3)，分子中的芳氨基用甲基代替得到的甲磺丁脲(6-4)，降血糖活性明显增强，后再用电子等排体Cl替代其中的CH3，并将丁基改为丙基，由此制得的氯磺丙脲(6-5)，生物半衰期延长，毒性亦减少.

9. 叶酸的-OH被其电子等排体-NH2取代，生成其代谢拮抗剂氨基蝶啶。失去原来叶酸的生理功能，发现其与二氢叶酸还原酶的结合力增强一万至五万倍，从而成为叶酸的拮抗剂。用于治疗白血病。叶酸的-OH被其电子等排体-NH2取代，生成其代谢拮抗剂氨基蝶啶。失去原来叶酸的生理功能，发现其与二氢叶酸还原酶的结合力增强一万至五万倍，从而成为叶酸的拮抗剂。用于治疗白血病。

10. 二价电子等排体在药物设计上的应用 • 吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪 (6-23) 杂环中的 –S- 和 –N- 被其电子等排体 -CH2CH2- 和 =C= 取代，导致了抗抑郁药丙咪嗪（6-24）和阿咪替林(6-25)的发现和发展。七元环进一步修饰，-CH2-被电子等排体 –O-取代，产生了精神病治疗药物多虑平(6-26)。

11. 组胺H1受体拮抗剂苯海拉明(18)，先用电子等排体一NH—替代醚氧原子而生成乙二胺类化合物(19)，然后将分子中的一个苯基与亚胺的氮相连，结果得到了有效的抗组胶药安替根(20)。组胺H1受体拮抗剂苯海拉明(18)，先用电子等排体一NH—替代醚氧原子而生成乙二胺类化合物(19)，然后将分子中的一个苯基与亚胺的氮相连，结果得到了有效的抗组胶药安替根(20)。

12. 二价电子等排体—CH2一、—O—、一S一在半合成青霉素和头孢菌素中的应用，发现了一些广谱活性和对β内酰胺酶稳定的抗生素．如6—氨基青霉烷酸[6—APA，(27)]中，一s一用—O—替代得到的类似物克拉维酸[棒酸，(28) ]，其具有独特的抑制β内酰胺酶的作用，本身抗菌作用微弱，与β内酰胺抗生素联合应用，可显著增强抗菌活性和抗菌谱。7—氨基头孢烷酸[7—AcA，(29)]中的—S—用— O —替代，而得拉他头孢(30)，为一抗菌活性强的广谱抗生素。

14. 三价原子或基团的交换 • 芳环中的-CH＝ 被 -N= 取代是经典的电子等排体理论最成功的应用之一。强效抗组胺药新安体根就是由安体根中的苯环被吡啶环代替衍化而来的。吡啶环的缺π电子使氮的电子对能够与水分子形成氢键，该亲水性的增加使生物活性显著提高。新安体根中的吡啶氨基 -N＝ 被电子等排体 -CH= 取代，生成了扑尔敏，作用强，持续时间短，相对消除了抗组胺药的催眠副作用。吡啶和对氯苯基取代基对-CH= 的电性效应，更有利于与生物受体相互作用的药物分子中正电中心的形成。

15. 苯环被吡啶环取代也有效地改善了三环类抗组胺药和安定镇静药的活性，如1-氮杂异丙嗪 (Isothiopendyl，6-31) 和1-氮杂丙嗪 (Prothipendyl，6-32) 与其相应的母体药物相比，其催眠和锥体外系副作用都大大地降低。

16. 在组胺H2拮抗剂的研究中也进行了广泛的咪唑环电子等排体修饰，产生了西咪替丁的噻唑环类似物尼札替丁(Nizatidine，6-36)，疗效较西味替丁强5~17倍，口服持续时间长达8小时以上，生物利用度高达90％~100％。以后又发展了呋喃类衍生物雷尼替丁(Renitidine，6-37)，疗效与尼札替丁相当。由于杂环上二甲胺甲基的取代而保持碱性，取代胍基也通过用硝基甲烯基进行了电子等排体修饰，降低了碱性，临床试验证明消除了某些与西咪替丁有关的副作用（如雌性化和精神紊乱）。在组胺H2拮抗剂的研究中也进行了广泛的咪唑环电子等排体修饰，产生了西咪替丁的噻唑环类似物尼札替丁(Nizatidine，6-36)，疗效较西味替丁强5~17倍，口服持续时间长达8小时以上，生物利用度高达90％~100％。以后又发展了呋喃类衍生物雷尼替丁(Renitidine，6-37)，疗效与尼札替丁相当。由于杂环上二甲胺甲基的取代而保持碱性，取代胍基也通过用硝基甲烯基进行了电子等排体修饰，降低了碱性，临床试验证明消除了某些与西咪替丁有关的副作用（如雌性化和精神紊乱）。

17. 非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用

18. 常用的生物电子等排体

19. 基团反转 • 非经典的电子等排体与经典的电子等排体一样，疏水性、电性效应相空间效应的相似是产生相似生理作用的基础。例如，COOR和OCOR基团，由于它们都是酯，因此都有相同的疏水性。在原来的羧酸和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性效应相近似，所以这种“酯基倒置”常可作为电子等排体加以应用。镇痛药盐酸哌替啶[度冷丁(62)]是哌啶羧酸的酯化物。而安那度尔[63]是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药效学相同，但酯基倒置后，后者的镇痛作用比前者增强了15倍。

20. 据报道，有些病人长期使用甲氰咪胍有致癌和精神混乱迹象，在应用电子等排原理进一步改造结构的过程中，以呋喃环替代咪唑环，并在5位引入二甲胺基甲基，补偿甲氰咪胍分子中咪唑环所具有的碱性；同时，考虑到侧链取代胍基的碱性过强，因而代以硝基亚甲基，协调整个分子的酯溶性和电性效应等因素，由此制得雷尼替丁经临床试用表明，它对胃和十二指肠溃疡的疗效更好．具有速效和长效的特点。据报道，有些病人长期使用甲氰咪胍有致癌和精神混乱迹象，在应用电子等排原理进一步改造结构的过程中，以呋喃环替代咪唑环，并在5位引入二甲胺基甲基，补偿甲氰咪胍分子中咪唑环所具有的碱性；同时，考虑到侧链取代胍基的碱性过强，因而代以硝基亚甲基，协调整个分子的酯溶性和电性效应等因素，由此制得雷尼替丁经临床试用表明，它对胃和十二指肠溃疡的疗效更好．具有速效和长效的特点。

21. 环系的打开与关闭 • 磺胺类口服降血糖药的发现是直接来源于临床观察。1942年，一个磺胺噻唑的衍生物(6-44)被专门用于治疗伤寒，但却发现使血糖降到了一个致命的水平，直到1955年，在这个发现的基础上，该化合物才用于治疗糖尿病。后经噻唑环开环修饰得到硫脲，最后用=O代替＝S产生了氨磺丁脲（Carbutamide，6-45)，后来被毒副作用小的甲磺丁脲(Tolbutamide，6-46)所代替，以后相继有12000多个磺酰脲类化合物被合成，约20多个用于临床。它们的主要作用似乎是促进胰腺的胰岛释放机制。从而为临床提供了一大类控制糖尿病安全有效的口服药物。

22. 环与非环生物电子等排体的另一个典型例子是己烯雌酚（Stibostrol，4-41）和雌二醇(Estradiol，4-39)，二者有大约相同的生理活性。环与非环生物电子等排体的另一个典型例子是己烯雌酚（Stibostrol，4-41）和雌二醇(Estradiol，4-39)，二者有大约相同的生理活性。

23. 局麻药丁哌卡因(6-56)也是由利多卡因类似的侧链修饰而产生的。由于大大增加了亲脂性，使其在第三、四腰椎注射时产生持续长时间的锥体麻醉。另外，一系列有价值的抗组胺药，抗运动、镇吐药等，如新镇吐嗪(Cyclizine，6-57)、氯环嗪(Chlorcyclizine，6-58)、甲氯嗪(Meclozine，6-59)，都是由二苯胺类碱性胺基衍生物(6—60)拼合成哌嗪结构而成的。局麻药丁哌卡因(6-56)也是由利多卡因类似的侧链修饰而产生的。由于大大增加了亲脂性，使其在第三、四腰椎注射时产生持续长时间的锥体麻醉。另外，一系列有价值的抗组胺药，抗运动、镇吐药等，如新镇吐嗪(Cyclizine，6-57)、氯环嗪(Chlorcyclizine，6-58)、甲氯嗪(Meclozine，6-59)，都是由二苯胺类碱性胺基衍生物(6—60)拼合成哌嗪结构而成的。

24. 极性相似基团的交换 • 在对氨基苯甲酸被磺胺的拮抗研究中，人们把代谢物与抗代谢物相互关系的注意力集中到了具有类似极性基团方面，如-COOH和-SO2NHR，通过这些基团的相互交换以寻求拮抗或类似的生物学作用。再如尼可刹米(6-61)被吡啶3-磺酸(6-62)所拮抗，而其硝苯基类似物(6-63)则有类似的呼吸兴奋作用。

25. 四氮唑可作为羧酸的电子等排体，由于四氮唑的氢离解后，负电荷的离域化稳定了四氮唑离子。其pKa与羧酸相近，大约为4.9，而羧酸pKa为4.2-4.4。因为四氮唑具有与羧酸近似的酸性，且在体内代谢稳定，因此，常作为羧基的电子等排体出现在多种类型的药物结构中四氮唑可作为羧酸的电子等排体，由于四氮唑的氢离解后，负电荷的离域化稳定了四氮唑离子。其pKa与羧酸相近，大约为4.9，而羧酸pKa为4.2-4.4。因为四氮唑具有与羧酸近似的酸性，且在体内代谢稳定，因此，常作为羧基的电子等排体出现在多种类型的药物结构中 • 寻找作用更强的降血脂药过程中，用四氮唑替代烟酸(82)分子中的羧基，所成化合物(83)的降血胆固醇活性比烟酸强3倍，且持续时间长，说明四氮唑电子等排体在体内代谢较稳定

26. 四氮唑电子等排体在β内酰胺抗生素结构改造中也有许多实例，如羧苄青霉素（84)酰胺侧链中的羧基以四氮唑替代得(85)。在头孢菌素类药物中也有四氮唑的实例，如头孢美唑、头抱拉宗和头孢替坦等。四氮唑电子等排体在β内酰胺抗生素结构改造中也有许多实例，如羧苄青霉素（84)酰胺侧链中的羧基以四氮唑替代得(85)。在头孢菌素类药物中也有四氮唑的实例，如头孢美唑、头抱拉宗和头孢替坦等。