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复发性流产免疫治疗 有效性和安全性问题

复发性流产免疫治疗 有效性和安全性问题. 张建平 e-mail ： zjp2570@126.com http://jianpingzhang.haodf.com. 概况. 复发性自然流产发生率 1%-5% 约有 50 ％病因不明 80 ％以上与免疫因素相关. Dr Beer. 开创免疫治疗并临床应用 免疫性流产成功率近 90% 血栓前状态与复发性流产有关 抗凝治疗的应用使治疗总成功率达 90% 以上 治疗安全性受到关注. 免疫性流产的分类. I 类： 同种免疫型 HLA 相容性过大，封闭抗体缺乏 正常妊娠

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复发性流产免疫治疗 有效性和安全性问题

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Presentation Transcript

  1. 复发性流产免疫治疗 有效性和安全性问题 张建平 e-mail：zjp2570@126.comhttp://jianpingzhang.haodf.com

  2. 概况 • 复发性自然流产发生率1%-5% • 约有50％病因不明 • 80％以上与免疫因素相关

  3. Dr Beer. 开创免疫治疗并临床应用 • 免疫性流产成功率近90% • 血栓前状态与复发性流产有关 • 抗凝治疗的应用使治疗总成功率达90%以上 • 治疗安全性受到关注

  4. 免疫性流产的分类 • I类：同种免疫型 HLA相容性过大，封闭抗体缺乏 正常妊娠 父源性HLA抗原刺激母体，产生封闭抗体 母－胎耐受，妊娠成功 复发性流产 夫妇HLA－DQA（DQA1）相容性过大，封闭抗体不产生  免疫攻击，自然流产  

  5. 特征：缺乏封闭抗体 诱发II、III、IV、V类免疫异常 • 淋巴细胞免疫治疗（LIT） 是最理想的治疗方法

  6. II类：抗磷脂抗体APL（＋） • 特性 • 强烈的凝血活性 • 直接造成血管内皮 细胞损伤 • 抑制滋养细胞功能  • 治疗 阿司匹林＋肝素治疗

  7. III类 ：抗核抗体阳性 • 对抗胎儿和胎盘DNA • 强的松治疗   

  8. IV类 ：ASA和/或Apl等组织特异性抗体阳性 • 受孕困难 • 肝素＋阿司匹林＋强的松治疗 • 辅助生育（IUI，IVF）

  9. V类 ：CD56＋NK细胞、CD19＋5＋ 细胞 数量或/和活性升高 • 分泌TNF和抗神经转移因子抗体 • 损伤妊娠

  10. CD56+NK细胞 • 正常数量范围2－12％，>12%为异常 • 在50：1时毒性＞15％为异常 • 毒性细胞因子，包括TNF

  11. 不良结果 • 妨碍种植 • 损伤胎盘细胞 • 损害孕囊 • 绒毛下出血 • 影响卵DNA，胚胎质量不良

  12. 治疗 • LIT • IVIg • 代理妊娠

  13. CD19+5+细胞 抗雌激素 内膜发育不良 抗黄体酮 降低激素水平 黄体功能不全 抗HCG抗体 HCG升高不够 抗神经 肌细胞改变， 转移因子 子宫不适应 抗体 妊娠变化

  14. 治疗 • 孕前IVIg治疗 • 抗体下降才考虑妊娠 • 孕前使用Prozac（百忧解） • LIT • 代理妊娠

  15. 免疫治疗 对复发性流产的认识不断深入 免疫治疗逐渐系统化，并且获得了理想的疗效 综合治疗为主，包括中药

  16. 1.淋巴细胞免疫治疗（LIT） • Beer ：1970－1979年实验动物研究 • 1978年开始应用于RSA • 自身免疫问题（APL阳性，ANA阳性） 使LIT的有效性减少60％   

  17. LIT的历程 • 1981，Taylor和Fraulk首次开展LIT（第三方） • 1981，Beer开展丈夫LIT • 1985，Mowbray开展LIT的随机临床对照试验 • 1994，RMTIG（Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group）第一次发表meta-分析（LIT治疗有效） • 1999，Ober et al在LANCET发表多中心RCT • 2001，RMTIG再次发表meta-分析（LIT治疗无效） • 2003，Scott发表meta-分析（LIT对于RSA无益） • 美国FDA不接受LIT治疗在临床使用 • 2011，RCOG不推荐RSA接受LIT治疗

  18. 日本大学医学院的LIT诊疗常规

  19. 日本仍然广泛应用LIT • 日本学者的RCTs均提示LIT治疗对RSA有效 ——Yamada H, AJRI, 2001 􀁂 􀀩 ——Hayakawa S,AJRI, 2000􀁂􀁘􀁂 􀀴 • 与日本LIT统一的诊疗规范有密切关系

  20. 适应症 • I类免疫紊乱（封闭抗体缺乏） • 不明原因RSA • 夫妇DQ－α相容性大，或夫妇间有2个或2个以上相同的HLA抗原 • 无抗父亲淋巴细胞毒抗体 • 微细胞毒交叉试验阴性 • 全身免疫状态正常 • 夫妻双方均愿意接受治疗

  21. 来源 • 丈夫淋巴细胞 • 无关个体淋巴细胞 • 血缘亲属淋巴细胞 • 自身淋巴细胞

  22. 方法 • 淋巴细胞浓缩液 • 细胞数为3－4×107／ml • 双侧前臂皮内或皮下多点注射 • 每次每点0.3~0.5ml，或静脉注射3ml • 每2-4周一次，每疗程4次 • 封闭抗体上升，或微细胞毒交叉试验阳性即可受孕，受孕后继续LIT治疗3-5周期 • 妊娠成功率达75％-85％左右  

  23. 注意点 • 孕前接受LIT治疗，孕后加强 • 妊娠超过2月后再接受LIT治疗，效果较差 • 推荐在疗程结束后3月内妊娠

  24. 并发症与副反应 • 局部红肿，轻微疼痛和发痒，甚至水泡 约一周左右消退 • 偶尔轻微发热 不需要特殊处理 • 促使肿瘤生长，加速转移；促使复发 • 白细胞携带病毒的危险，如巨细胞病毒的感染 • 红细胞致敏反应，如Kell血型系统及Rh血型系统中小抗原致敏

  25. 激发自身免疫性疾病和FGR • 移植物对宿主引起疾病的危险 • 对策 • 小剂量注射，并发症极罕见 • 治疗前评估，交代风险性

  26. LIT小结 • LIT治疗对于母胎都是安全的 • 子代身体发育与智力发育均与同龄儿童无显著差异

  27. 2. 静脉用免疫球蛋白（IVIg） • 从人血中制备 • 预防RSA，明显改善生育结局

  28. IVIg的作用机制 • 包含多种抗异型抗体，能够中和病理性抗体（甚至是HLA-抗体），从而保护胚胎 • 减少NK细胞数量，降低NK细胞毒性 • 灭活参与免疫反应的活性T细胞和多克隆性B淋巴细胞 ————Yamada H, Morikawa M, et al: Intravenous immunoglobulin treatment in women with ecurrent abortions: increased cytokine levels and reduced Th1 ⁄ Th2 lymphocyte ratio in peripheral blood. Am J Reprod Immunol 2003; 49:84–89.

  29. 用法 • I类RSA 具有相当的疗效 与LIT相比不具备优势 可与LIT联用增加活产率

  30. II、III、IV类RSA • 都可使用IVIg • 单用IVIg与使用肝素＋阿司匹林和/或 强的松的疗效相当 • III类患者，IVIg可以替代强的松治疗 • II和IV类患者，推荐肝素＋阿司匹林与 IVIg联用

  31. V类RSA • CD56+NK细胞>12%，孕前IVIg，月经周期第8-10天 • CD56+NK细胞>18%，IVIg的用量相应增加 • NK细胞数量和/或活性下降后考虑妊娠，妊娠期维持 IVIg治疗 • 抗激素抗体和抗神经转移因子抗体的RSA患者，孕前 1-3月开始在月经期第6天使用IVIg

  32. 一般观点 • 各种免疫性RSA患者中都可使用 • 原因不明的RSA患者治疗也有相当的疗效 • 可作为LIT、肝素＋阿司匹林、强的松等治疗方法的补充，联用可明显改善妊娠结局

  33. 用量 • 大剂量、周期性使用才会获得良好的治疗效果 • 每天25g，连续2-3天静脉输注 • 孕前预防性使用的量可以酌减 ————Takeda M, Yamada H, et al: Administration of high-dose intact immunoglobulin has an antiresorption effect in a mouse model of reproductive failure. Mol Hum Reprod 2007; 13:807–814.

  34. IVIg的副反应 • 不良反应率在1%-15%之间，通常<5% • 绝大多数是有限的、温和的 • 严重反应非常少 • 存在因为IVIg制剂造成的不良反应 • 纯度不够 • 被污染 • 含有IgG以外的其他免疫球蛋白

  35. 副反应表现 • 热原反应，高热及全身症状 • 头痛、肌痛、头晕、头痛、恶心、呕吐等 • 血压变化与心动过速 • 短暂的无症状的血肌酐、尿素氮增高 • 过敏反应 • IgA缺乏症患者 • 少数可发生溶血 • 皮疹

  36. 非A、非B型肝炎感染病例（个案） 免疫球蛋白的制造环节疏漏导致 • HBV和HIV感染，目前几乎没有

  37. 对策 • 输注速度不超过25ml/h，肾上腺素备用 • 注射IVIG前30分钟静脉注射 1-2mg/kg氢化可的松 • 与抗IgA抗体有关的反应可用去除IgA的制剂

  38. IVIG小结 • 可用于治疗各种原发性与继发性抗体缺陷疾病 • 安全有效，对母体和胎儿都没有副作用 • 价格昂贵 • 寻找可以替代的新药

  39. 3． 肝素＋阿司匹林 • 疗效已得到公认 • Empson等进行文献Meta分析，肝素和阿司匹林联合应用可使流产率减少54%。肝素联合阿司匹林的治疗效果明显优于单用阿司匹林 • 普通肝素可能造成严重的母体血小板减少症、出血、骨折等，低分子肝素代替肝素进行治疗

  40. 肝素通过化学或酶学方 法使其解聚，而获得相 对分子量小的组分，称 为低分子肝素（LMWH）

  41. LMWH的优点 • 良好而持久的抗血栓作用 • 严重的副作用少 • 穿过血管内病变产生抗血栓效应 • 副作用发生率低,程度亦轻

  42. 用法与用量 • LWMH治疗自然流产的剂量应个体化 • 每天5000~10000U皮下注射 • 妊娠后即开始应用 （也可于妊娠当月即开始使用） • 阿司匹每天75mg/80mg/81mg口服 • 孕前开始应用，用至妊娠34周 • 或出现产兆时，或计划分娩或手术 前一天晚上停用

  43. 单用LWMH • 可以达到同样效果 • 避免阿司匹林对胎儿潜在影响

  44. LWMH副反应 及处理 • 偶有血小板减少症和和血栓形成 • 最好的预防措施 • 定期地监测血小板计数 • 特别是用药初期的第一个月

  45. 出血事件 必要时停药 • 皮肤过敏和全身过敏 必要时停药 • 转氨酶增高 停药后可自然恢复 护肝治疗

  46. 注射部位皮肤坏死 • 先兆表现为紫癜、浸润或疼痛性红斑 • 伴有或不伴有全身症状 • 应立即停药 • 注射部位小血肿 • 注射部位硬节，几天后消失，不需停药 • 注射部位青紫 • 外敷 • 不重复注射

  47. 过量注射导致出血，鱼精蛋白中和 • 致畸作用：动物研究未发现 • 致癌性和致突变性：动物试验证实没有

  48. 4.糖皮质激素 • 治疗自身免疫紊乱造成RSA • 并发症 • 诱发妊娠期糖尿病 • 骨质疏松 • 感染 • 子痫前期等

  49. 我们一致致力于给予患者更多的治疗机会，希望能提供更有效的帮助我们一致致力于给予患者更多的治疗机会，希望能提供更有效的帮助

  50. 谢谢聆听 张建平 e-mail：zjp2570@126.comhttp://jianping zhang haodf.com

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