Un Rx rivelatore…

1. Un Rx rivelatore… UNIVERSITÁ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II”DIPARTIMENTO PEDIATRIA Casi clinici del mercoledì 27 Febbraio 2013 TUTOR Prof. Giancarlo Parenti AIF Dott.ssa RobertaPisanti

2. LUCA 23 MESI ANAMNESI FAMILIARE Padre: trait talassemico GENITORI NON CONSAGUINEI ANAMNESI PERSONALE FISIOLOGICA Nato a termine, da gravidanza normocondotta, da TC. PN 3700 g. Fenomeni perinatali normoevoluti. Allattamento misto fino a 2 m., poi allattamento con formula esclusivo fino a 12 m. Divezzamento a 6 m. SPM riferito nella norma secondo i genitori. Vaccinazioni secondo legge. Crescita staturo-ponderale nella norma.

3. ANAMNESI PERSONALE PATOLOGICA DURANTE IL I ANNO DI VITA: FREQUENTI INFEZIONI DELLE VIE RESPIRATORIE Aprile 2011 (1 anno) : STRABISMO NUMEROSE CONSULENZE OCULISTICHE DOPO UN ANNO DIAGNOSI: PARESI CONGENITA DEL VI NERVO CRANICO terapia di bendaggio A Maggio 2012 il pdf indica di praticare un RX RACHIDE

4. DISOSTOSI MULTIPLA + VISCEROMEGALIA «LYSOSOMAL STORAGE DISEASE» MA QUALE? 50 LSD ASPETTO TOZZO DELLE COSTE DEFORMAZIONE «A SPERONE» DEI CORPI DORSO-LOMBARI SCOLIOSI DESTRO-CONVESSA DORSALE DISMORFISMO DEL BACINO CON ASPETTO SFUGGENTE DEI COTILI SCOLIOSI SINISTRO-CONVESSA LOMBARE CIFOSI ALLA TRANSIZIONE DORSO-LOMBARE EPATOMEGALIA COXA VALGA IPOPLASIA DEL SOMA L2

5. «LYSOSOMAL STORAGE DISEASE» (1:5000-1:8.000) MUCOPOLYSACCHARIDOSES NON ENZYMATIC LYSOSOMAL PROTEIN DEFECT I,II,III,IV,VI,VII,XII • FUCOSIDOSIS • MANNOSIDOSIS • SIALIDOSIS 2 OLYGOSACCHARIDOSES NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSES SPHINGOLIPIDOSES GANGLIOSIDOSIS GM1 GLYCOGENOSES LYSOSOMAL ENZYME PROTECTION DEFECT LIPIDOSES GALACTOSIALIDOSIS POLYPEPTIDE DEGRADATION DEFECT TRAFFICKING DEFECT IN LYSOSOMAL ENZYMES • MUCOLIPIDOSI II • MUCOLIPIDOSI III TRANSMEMBRANE PROTEIN DEFECT SIALIC ACID STORAGE DISEASE (ISSD, SALLA) POST TRANSLATIONAL PROCESSING DEFECT MULTIPLE SULPHATASE DEFICIENCY Filocamo et al. Review: «Lysosomal disorders: Molecular basis and laboratory testing» Marzo 2011

6. Luca giunge c/o il DH di MALATTIE METABOLICHE del NOSTRO DAP Luca, 23 mesi PARAMETRI AUXOLOGICI P: 13.050 Kg (50°-75°pct) L: 83 cm (10°-25°pct) CC: 50 cm (75°-90°pct) P/L 95°pct

7. LUCA • ESAME OBIETTIVO • DEFICIT DI ABDUZIONE OCCHIO SINISTRO • DOLICOCEFALIA • ADDOME GLOBOSO, EPATOMEGALIA, ERNIA OMBELICALE • DEVIAZIONE RADIALE DELL’ART. RADIO-CARPICA CON LASSITA’ DELLA STESSA • MANO TOZZA E DITA CON ATTEGGIAMENTO IN FLESSIONE • LIEVE VALGISMO DEL GINOCCHIO SINISTRO • CIFOSI DORSO-LOMBARE • TORACE A BASE SVASATA CON ULTIME COSTE PROMINENTI • LIEVE DISARMONIA CORPOREA CON ARTI IN PROPORZIONE PIU’ LUNGHI DEL TRONCO • SVILUPPO PSICOMOTORIO NELLA NORMA

8. ESAMI DI LABORATORIO Emocromo: GB 8.990/microL (N 30.5%, L 49.4%, M 8%), GR 6.540.000, Hb 10.9 g/dL, MCV 54.8 fl, MCH 16.7, MCHC 30.5, RDW 15.8, PTL 323.000 VES, PCR: nella norma Elettroliti sierici, indici di funzionalità d’organo, indici nutrizionali, coagulazione: nella norma Esame urine:prot 20 mg/dL, PS 1025, pH 6.

9. STRISCIO PERIFERICO PRESENZA DI LINFOCITI CON GRANULI INTRACITOPLASMATICI

10. ESAMI STRUMENTALI ECOGRAFIA ADDOMINALE EPATOMEGALIA (FEGATO ALL’OT, DL LOBO DESTRO 112 mm) MILZA DI DIMENSIONI AI LIMITI ALTI (DL 83 mm) IL RESTO NELLA NORMA RX MANO-POLSO SIN. ASPETTO TOZZO DELLE FALANGI, SENZA SEGNI DI ALTERAZIONI STRUTTURALI. EO=EC

11. CONSULENZE CONSULENZA OCULISTICA (RETINOPATIA, ALT. NERVO OTTICO, MACCHIA ROSSO CILIEGIA, ETC.) ESAME CON LAMPADA A FESSURA PER IDENTIFICARE OPACITA’ CORNEALI LUCA: DEFICIT ABDUZIONE DELL’OS ESAME DELLA CORNEA CON LAMPADA A FESSURA NON EVIDENZIA ALTERAZIONI DELLA TRASPARENZA FO: NELLA NORMA

12. ESAMI STRUMENTALI ECOCARDIOGRAGRAMMA: LIEVE ISPESSIMENTO A LIVELLO DELLA VALVOLA AORTICA E MITRALICA TALE CANALIZZAZIONE NON DETERMINA ALTERAZIONI FUNZIONALI DELLE SUDDETTE VALVOLE. IL RESTO NELLA NORMA.

13. ESAMI STRUMENTALI ABR CON LATENZE ASSOLUTE AUMENTATE. PROFILO DA IMPEGNO ORECCHIO ESTERNO E MEDIO. SINO A 60 dBnHL a SINISTRA SINO A 50 dBnHL A DESTRA PATTERN PRESENTI

14. ESAMI DI LABORATORIO OLIGOSACCARIDI URINARI: NELLA NORMA

15. «LYSOSOMAL STORAGE DISEASE» (1:5000-1:8.000) MUCOPOLYSACCHARIDOSES I,II,III,IV,VI,VII,XII • FUCOSIDOSIS • MANNOSIDOSIS • SIALIDOSIS 2 OLYGOSACCHARIDOSES SPHINGOLIPIDOSES GANGLIOSIDOSIS GM1 LYSOSOMAL ENZYME PROTECTION DEFECT GALACTOSIALIDOSIS TRAFFICKING DEFECT IN LYSOSOMAL ENZYMES • MUCOLIPIDOSI II • MUCOLIPIDOSI III TRANSMEMBRANE PROTEIN DEFECT SIALIC ACID STORAGE DISEASE (ISSD, SALLA) POST TRANSLATIONAL PROCESSING DEFECT MULTIPLE SULPHATASE DEFICIENCY Filocamo et al. Review: «Lysosomal disorders: Molecular basis and laboratory testing» Marzo 2011

16. ESAMI DI LABORATORIO MUCOPOLISACCARIDOSI GAG URINARI 342.9 mGAG/g creat ESAME RACCOMAMNDATO PER LO SCREENING DELLE MPS: SEMPLICE, RAPIDO, AFFIDABILE!

17. MUCOPOLISACCARIDOSI Muenzer «OVERVIEW OF THE MUCOPOLYSACCHARIDOSES» Rheumatology 2011

18. MUCOPOLISACCARIDOSI SURVEY OF OPHTHALMOLOGY VOLUME 51 NUMBER 1 JANUARY–FEBRUARY 2006

19. CARATTERIZZAZIONE GAG URINARI ELETTROFORESI MUCOPOLISACCARIDI (Osp. Salesi, Ancona): CONDROITIN SOLFATO KERATAN SOLFATO

20. MUCOPOLISACCARIDOSI MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IV A Muenzer «OVERVIEW OF THE MUCOPOLYSACCHARIDOSES» Rheumatology 2011

21. ESAMI DI LABORATORIO DOSAGGIO LEUCOCITARIO ENZIMI LISOSOMIALI: N-Acetil-galattosammina-6-solfato solfatasi : 0.09 nmol/17h/mg prot (v.n. 4.2-29.3 nmol/17h/mg prot). Beta-galattosidasi: nella norma alfa-L-iduronidasi: nella norma Arilsulfatasi B: nella norma MUCOPOLISACCARIDOSI IV A MUCOPOLISACCARIDOSI IV B MUCOPOLISACCARIDOSI I MUCOPOLISACCARIDOSI VI

22. MUCOPOLISACCARIDOSI IV A ANALISI MOLECOLARE GENE GALNS: MUTAZIONE S287L IN OMOZIGOSI

23. MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVA • AR; 1:200.000 nati vivi (incidenza variabile nei diversi paesi) • DEFICIT DELL’ENZIMA LISOSOMIALE • GALNS • (N-acetilgalattosammina-6-solfato solfatasi) • IDROLIZZA LEGAMI ESTERE SOLFATO • E’ NECESSARIO PER LA DEGRADAZIONE SEQUENZIALE DEL CHERATAN SOLFATO E DEL CONDROITIN-6-SOLFATO NEI LISOSOMILocus genico 16q24 «The structure oh Human GALNS reveals the molecular basis for Mucopolysaccharidosis IVA» Rivera-Colòn et al. J. Mol. Biol. 2012

24. MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVA DEFICIT DI GALNS PORTA AD ACCUMULO DI GAG IN PARTICOLAR MODO NEI TESSUTI CONNETTIVI RICCHI DI CHERATAN SOLFATO CARTILAGINE CORNEA VALVOLE CARDIACHE

25. ALTERAZIONI OSTEOARTICOLARI • BASSA STATURA • DEFORMITA’ GABBIA TORACICA • PECTUS CARINATUM o ESCAVATUM (raro) • TORACE CORTO CON AMPIO DIAMETRO ANTERO-POSTERIORE • CIFOSI/SCOLIOSI DELLA COLONNA VERTEBRALE • GINOCCHIO VALGO • COXA VALGA • IPERMOBILITA’ ARTICOLARE • DOLORE ARTICOLARE • ARTROSI PRECOCE • DIFFICOLTA’ DI DEAMBULAZIONE MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVA CLINICA Montaño et al. «International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease». J Inherit Metab Dis 2007 Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013

26. ALTERAZIONI NON OSTEOARTICOLARI • *ALCUNE SONO SECONDARIE AD ALTERAZIONI SCHELETRICHE • TRATTI DEL VISO GROSSOLANI • COMPROMISSIONE RESPIRATORIA* • DANNO UDITIVO (NEUROSENSORIALE E TRASMISSIVO*) • PATOLOGIA VALVOLARE (STENOSI MITRALICA O AORTICA) • OPACITA’ CORNEALI • DENTI DISTANZIATI, CON ANOMALIE DI FORMA, SMALTO IPOPLASICO, CARIE FREQUENTI MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVA CLINICA • RIDOTTA RESISTENZA ALL’ ATTIVITA’ FISICA • SINDROME DELLE APNEE OSTRUTTIVE DEL SONNO • INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI • RONCOPATIA • INSUFFICIENZA RESPIRATORIA Montaño et al. «International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease». J Inherit Metab Dis 2007 Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013

27. OCCHIO E MUCOPOLISACCARIDOSI STRABISMO (EXOTROPIA, EXOTROPIA ALTERNANTE, ESOTROPIA, PARALISI DEL IV N.C.) JL Ashworth et al. “Ocular features of the mucopolysaccharidoses” Eye (2006)

28. DIAGNOSI DIFFERENZIALE: DISPLASIA SPONDILO-EPIFISARIA «INTERNATIONAL WORKING GROUP ON CONSTITUTIONAL DISEASES OF BONE» MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVA CARATTERISTICHE RADIOGRAFICHE • IPOPLASIA DEL DENTE ODONTOIDEO • PLATISPONDILIA CON «BEAKING» ANT. • ISPESSIMENTO DELLE OSSA CRANICHE • SELLA TURCICA A FORMA DI «J» o «OMEGA» • IPOSVILUPPO DI ACETABOLI e CRESTE ILIACHE • COXA VALGA/GINOCCHIO VALGO • E.O. RITARDATA • COSTE SVASATE • TORACE CORTO CON AMPIO DIAMETRO ANT.-POST. • EPIFISI FEMORALI APPIATTITE • ULNA CORTA • DISPLASIA DI CARPO/METACARPO e TARSO/METATARSO • DEPOSITO EXTRADURALE DI GAG • LASSITA’ LEGAMENTOSA INSTABILITA’ ATLANTO-ASSIALE RISCHIO DI SUB-LUSSAZIONE COMPRESSIONE MIDOLLARE Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013

29. COMPRESSIONE MIDOLLARE IN PAZIENTE CON MPS IVA *ISPESSIMENTO DEL TESSUTO FIBROCARTILAGINEO ANT. AL MIDOLLO CERVICALE COMPRESSIONE MIDOLLARE LIEVE SUB-LUSSAZIONE ATLANTO-ASSIALE+IPOPLASIA DEL DENTE PLATISPONDILIA «Atlantoaxial Instability and Cervical Cord Compression in Morquio Syndrome» Ming-Feng Li et al.Arch Neurol. 2010;67(12):1530.

30. LUCA • ESAMI STRUMENTALI • RMN ENCEFALO E TRONCO ENCEFALICO • REGOLARE AMPIEZZA DEL FORAME MAGNO • PROCESSO ODONTOIDEO IN POSIZIONE REGOLARE • ASSENTI ISPESSIMENTO DURALE/LASSITA’ LEGAMENTOSA. • ASSENTE COMPRESSIONE DELLA GIUNZIONE BULBO-MIDOLLARE. • MULTIPLE DEFORMAZIONI DEI SOMI VERTEBRALI DORSO-LOMBARI • PLATISPONDILIA CON «BEAKING» ANTERIORE • D2-L2 MARCATA CIFOSI, RETTIFICAZIONE CIFOSI DORSALE • I DISCHI INTERS. D12-L1 E L1-L2 APPAIONO RETROPROTUSI E INCONTATTO CON IL CONO MIDOLLARE, PERALTRO NORMOPOSIZIONATO E DI SEGNALE REGOLARE.

31. MPS IVA RISCHIO ANESTESIOLOGICO DIFFICOLTA’ NELL’ INTUBAZIONE DEPOSITI SUB-MUCOSALI DI GAG, COLLO CORTO, ANOMALIE DELLE CORDE VOCALI. INSTABILITA’ ATLANTO-ASSIALE DEPOSITI CARTILAGINEI DI GAG TORTUOSITA’ DI TRACHEA E BRONCHI Morquio syndrome: perioperative complications M.C. Theroux et al.Pediatric Anesthesia 22 (2012) 901–907

32. MPS IVA VARIABILITA’ CLINICA (>150 MUTAZIONI DI GALNS)

33. LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTE RICEVE DIAGNOSI AD UN’ ETA’ >3 ANNI LUCA HA RICEVUTO UNA DIAGNOSI PRECOCE

34. LA MPS IVA E’ UNA PATOLOGIA DI NATURA PROGRESSIVA E POTENZIALMENTE FATALE MORTALITA’ E MORBOSITA’ PATOLOGIA RESPIRATORIA PATOLOGIA NEUROLOGICA MPS IVA UNA DIAGNOSI PRECOCE E’ IMPORTANTE PER UNA CORRETTA GESTIONE DEI PAZIENTI Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013

35. GESTIONE MULTIDISCIPLINARE PNEUMOLOGO ORL MALATTIE METABOLICHE CARDIOLOGO NEUROCHIRURGO FISIOTERAPISTA ORTOPEDICO

36. TRATTAMENTI PALLIATIVI • FARMACI • NSAIDs (dolore articolare) • ANTIBIOTICI (infezioni respiratorie) • N-CPAP, OSSIGENOTERAPIA (OSAS, IR) • INTERVENTI • RIPARAZIONE ERNIE OMBELICALI • ADENO-TONSILLECTOMIA • OSTEOTOMIE FEMORALI • CHIRURGIA CORRETTIVA DELLE FORME SEVERE DI GINOCCHIO VALGO • FUSIONE DEL RACHIDE CERVICALE/DECOMPRESSIONE • SOSTITUZIONE VALVOLARE

37. TERAPIA ENZYME REPLACEMENT THERAPY (ERT) MIGLIORAMENTO NELLA GESTIONE DI ALCUNE LSD COME : M. di Gaucher, M. di Fabry, M. di Pompe e nelle MPS… Valayannopoulos V. et al. “Therapy for the Mucopolisaccharidoses”. Rheumatology (Oxford) 2011 Dec;50 Suppl 5:v49-59.

38. ENZYME REPLACEMENT THERAPY (ERT) MPS IVA N-ACETILGALATTOSAMINA-6-SOLFATASI UMANA RICOMBINANTE (BN 110 PRODOTTO DA BIOMARIN) 2009: FARMACO ORFANO IN EUROPA E IN USA TRIAL CLINICO FASE 3 EFFICACIA E SICUREZZA DOSE: 2 mg/Kg/settimana o ogni 2 settimane TERAPIA http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01275066?term=morquio&rank=4

39. CON UN SEMPLICE ESAME RADIOLOGICO E’ POSSIBILE PORRE IL SOSPETTO DI PATOLOGIA METABOLICA RARA • L’ ITER CHE CONDUCE AD UNA DIAGNOSI SPECIFICA E’ COMPLESSO E VA CONDOTTO C/O UN CENTRO DI III LIVELLO • E’ IMPORTANTE CONOSCERE E RICONOSCERE LE LSD PERCHE’ NEL LORO COMPLESSO L’INCIDENZA NON E’ POI COSI’ BASSA. • UNA DELLE PRINCIPALI CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA SINDROME DI MORQUIO TIPO A E’ L’ ASSENZA DI DANNO INTELLETTIVO. • UNA DIAGNOSI PRECOCE DI MPS E’ IMPORTANTE PER LIMITARE IL DANNO PROGRESSIVO ED EFFETTUARE UNA MIGLIORE GESTIONE DELLE COMPLICANZE • LA ERT HA PORTATO UN MIGLIORAMENTO NELLA GESTIONE DELLE LSD. PER LA MPS IV A E’ TUTTAVIA IN CORSO DI SPERIMENTAZIONE CLINICA. TAKE HOME MESSAGES

40. GRAZIE…