VBP 15 для лечения миодистрофии Дюшенна

1. VBP 15 для лечения миодистрофииДюшенна

2. Молекулярный механизм

3. Интеграция химического пространства • Сохранена 9,11дельта двойная связь, но нет 11бетта гидроксильной группы, что является ключом к глюкокортикоидной активности.

4. Критерии отбора соединений • Характеристики преднизона • NF-kB ингибитор • GR- опосредованная транскрипция • Перекрестная реактивность с другими NHR • Характеристики соединений • NF-kB ингибитор • Мембранная стабилизация • Нет GR- опосредованной транскрипции • Нет перекрестной реактивности с другими NHR • Низкая цитотоксичность • Хорошая биодоступность

5. Отбор с использованием анализа in vitro

6. Последующие вопросы • VBP15 показывает противовоспалительные свойства у всех мышиных моделей воспаления • Как это выполнить у мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна? • Существующие побочные эффекты кортикоидных гормонов ( уменьшение роста, уменьшение костной ткани, подавление иммунитета) уменьшается по сравнению с преднизолоном? • Мышечные фенотипы показывают дозозависимоеулучшение?

7. Преклиническое исследование: mdxмышинная модель • Ослепленные испытания • Преклиническоеиспытание # 1 • Постнекротический период (10- 12 недель в начале) • 4 месяца суточная пероральнаядоза • 5 мг / кг, 15 мг / кг, 45 мг / кг • 5 мг / кг преднизолона • Преклиническоеиспытание # 2 • Пренекротический период (2 -3 недв начале) • 2 месяца суточная пероральнаядоза • 5 мг / кг, 15 мг / кг, 30 мг / кг • 5 мг / кг преднизолона

8. VBP15 восстанавливает мышечную силу • Большиеотличия в: • Абсолютная сила • Нормализованная сила

9. VBP15 не замедляют рост • Мыши, получавшие преднизолон, имели уменьшение длины тела на 7% по сравнению с контролем

10. VBP15 не снижает рост костей • Измерена длина большеберцовой кости при рентгенографии • При лечении преднизолоном длина была меньше на 7%

11. VBP15 улучшают маркеры болезни • Активность катепсина- индикатор воспаления • Определена активность катепсина в задних конечностях • VBP15 и преднизолон показали уменьшение воспаления

12. Гистология скелетных мышц • Усиление мышечной дегенерации и фиброза у мышей, не получавших лечение • Преднизолон повышает дегенерацию и фиброз • VBP 15 неповышает фиброз

13. VBP15, в отличие от преднизолона, не вызывает гипертрофию миокарда

14. Профиль развития препарата • Преднизалон и Дефлазакорт • Стандарт помощи больным,но не одобрен FDA • Увеличивает силу и продлевает возможность ходить • Неблагоприятные побочные эффекты • Целевой профиль нового препарата • Ежедневный оральный прием • Сравнимая эффективность • Улучшенный профиль эффективности и безопасности

15. Клиническое развитие • Эффективность сравнимая с преднизолоном • Превосходящий потенциал • Лучший профиль безопасности • Потребует долгосрочных исследований • Плацебо приемлимодля исследований до 6 месяцев • Необходим контроль более длительных исследований • Фаза 3 ожидается продолжительностью 12-18 месяцев для оценки функциональных результатов и побочных эффектов.

16. Благодарим

17. Подавление активности NF-kB в мышечных клетках

18. Механизм действия- стабилизация мембраны

19. VBP15Потеря ответа GRE- опосредованной транскрипции

20. Поротивовоспалительные эффекты VBP 15in vivo • Мышинная модель аллергического воспаления легких • Аллергическая астма • Эксперементальныйаутоимунныйэнцефаломиелит • Множественный склероз • Колит индуцированный сульфатом декстрана • Воспалительные заболевания кишечника • Мышинный артрит, вызванный антителами против коллагена • Ревматоидный артрит

21. VBP 15 и аллергическая модель легочного воспаления. Эффекты схожи с преднизолоном

22. VBP 15 в модели воспаления кишечника уменьшает повреждение

23. Переведено проектом МОЙМИО: http://mymio.orgОригинал презентации: http://www.parentprojectmd.org/site/PageServer?pagename=Connect_conference_presentations_14