不对称合成及拆分

不对称合成及拆分 2002.5.14 *合作者：张竹林&张吉林 *报告人：张吉林

内容简介： *第一部分：不对称合成 Morrison和Mosher提出了一个广义的定义，将不对称合成定义为“一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物”。 *第二部分：外消旋体的拆分外消旋体的“拆分”是指将一个外消旋体的两个对映体分开，使之成为纯净的状态。

第一部分：不对称合成 *一个成功的不对称合成的标准: (1)高的对映体过量（e.e.）; 对映体过量：在二个对映体的混合物中，一个对映体过量的百分数。 e.e.=[( － )/( ＋ )]×100％ (2)手性辅剂易于制备并能循环利用； (3)可以制备到R和S两种构型； (4)最好是催化性的合成。 * 迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推自然界中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学体系是对人类智慧的挑战。

不对称合成的几个主要反应： • 不对称催化氢化及其他还原反应 • 不对称烷基化 • 醛醇缩合 • 不对称Diels-Alder反应 • 不对称环氧化 • 下面对以上各个方面加以介绍：

（一）不对称催化氢化及其他还原反应 *1. C=C双键的不对称催化氢化例：烯酰胺的不对称氢化手性铑催化剂

*2. 羰基化合物的不对称还原 (1) 用BINAL-H（一种联萘酚修饰的氢化铝试剂）型还原（S） R’是不饱和基团（R）

(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法，BINAP-Ru (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢化是极为有效的: R=(CH3)2CHCH2－苏式(主要产物) 赤式

*3. 亚胺的不对称还原 (1) (2) (3) 环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢化以96%产率得到(2)。从(2)很容易经六步反应制备到(3)左氟砂星。

*4. 不对称氢转移反应 • 带2－氮杂降冰片基甲醇手性配体的钌络合物是芳族酮对映选择性转氢化的有效催化剂：

*5. 通过不对称还原制备氟代化合物手性氟化季胺催化的羰基化合物的不对称三氟甲基化反应

（二）不对称烷基化反应 利用手性烯胺、腙、亚胺和酰胺进行烷化，其产物的e.e.值较高，是制备光学活性化合物较好的方法。

*1. 烯胺烷基化

*2. 腙烷基化 R=Me,Et,iPr,n-heX R’X=PhCH2Br,MeI, Me2SO4

（三）醛醇缩合 醛醇反应，即亲核试剂与亲电的羰基基团(及类似基团)的缩合反应，是构建不对称C－C键的最简单的，同时能满足不对称有机合成方法学的最严格要求的一类化学转化。在有机合成和天然产物化学中醛醇缩合是最重要的反应之一。特别适用于环化反应。

例如： 用催化量的(S)－(－)－脯氨酸可以使对称二酮化合物（1）产生醇醛缩合，化学产率100％，光学产率93％：

(四) 不对称Diels－Alder反应 手性亲二烯体构成不对称Diels－Alder反应的例子的大部分。作为最常用的手性亲二烯体, 由三种类型: I型是手性丙烯酸酯, 异简单直接的方式与手性基团结合；II型与I型比较，其手性基团与双键更靠近一个原子，合成较难，且手性基团的循环使用也麻烦；III型是丙烯酰胺，活性高。

例如： 在Lewis酸催化剂存在下，手性亲二烯体 1－4发生Diels－Alder反应，立体选择性有的高达100 : 1以上。

（五）不对称环氧化 烯丙醇的不对称环氧化在有机合成化学中曾经是一个前导领域。这里也只以它为基础。在环氧化中存在开环，而开环要求立体和区域的选择性。下面是手性2，3－环氧醇的立体和区域选择性开环的方法：

*(1) 邻近基团参与的开环反应：

*(2) 碱性催化重排的反应：

*(3) 有机金属化合物的开环： ——生成相应的1，3－二醇：

第二部分：外消旋体的拆分 外消旋体可以分为三类： ——按照分子间的亲和力差异 1. 外消旋化合物：相反的对映体之间 >同种类分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，从而形成外消旋化合物。 2. 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有较大的亲和力时，它们可分别结晶成－（＋）－或－（－）－对映体的晶体。 3. 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时，其分子排列是混乱的。

*区别三者的简便方法： • 利用它们的熔点图或溶解度图, 在三者中分别加一些纯的对映体： * 外消旋化合物：混和熔点下降 *外消旋混合物：混和熔点上升 *外消旋固体溶液: 熔点不起明显的变化

*常用的拆分方法： • 晶体机械分离法 • 形成和分离非对映立体异构体 • 微生物或酶作用拆分法 • 色谱分离法等等

（一）晶体机械分离法 • 原理: 某些外消旋混合物中的（＋）－和（－）－对映体自发的一宏观晶体分别析出。当这些晶体键的去便可被看出来时，那么在放大镜的帮助下借助镊子之类的工具来分离。 • 适用范围：外消旋混合物，且两对映体晶体的区别可被看出来 • 优缺点：过于繁琐，且不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液

(改良后)接种结晶拆分法： • 原理：在外消旋混合物饱和溶液中，用两对映体之一的晶体或其他旋光性化合物晶体小心接种并适当冷却，则其中一种对映体的晶体便会结晶析出 • 适用范围：外消旋混合物 • 优点：将该法与重结晶等其他方法合用可获得较好的分离效果

例：DL－氯霉素的母体氨基醇的拆分 • 10g DL－氨基醇和1g D－氨基醇溶解于100ml 80’C水中，冷却至20度后析出D－氨基醇1.9g，然后，将母液在加热至80’C，并加少量水让体积保持100ml，再溶解2g DL－氨基醇于其中，冷却至20‘C，析出氨基醇2.1g，分批连续地溶解DL－氨基醇，可交替地分离出D－氨基醇和L－氨基醇。

（二）形成和分离对映立体异构体的拆分 • 原理：当对映体的酸或碱（＋）－A和（－）－A分别和旋光性的碱或酸（－）－B作用后，形成非对映体的两种盐（＋）－A（－）－B和（－）－A（－）－B。由于两种非对映体的盐的溶解呈现出颇为明显的差别，于是可以用结晶－重结晶的方法来分离，然后将得到的晶体分解从而得到所需的物质 • 适用范围：外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固体溶液

**拆分剂所必须具备的几个条件 1. 拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易形成，且又容易被分解成原来的组分 2. 所形成的非对映立体异构体，至少二者之一必须能形成好的晶体，并且两个非对映异构体在溶解度上有可观的差别。 3. 拆分剂应尽量达到旋光纯态 4. 拆分剂必须是廉价的或容易制备的，或在拆分完成之后，能够容易地和接近于定量地回收

*实例分析： • 外消旋乳酸的拆分： • DL－乳酸＋吗啡碱（摩尔比 1 ：1） • H2 O 加热，溶解，冷却 • 吗啡碱D（－）－乳酸盐吗啡碱L（＋）－乳酸盐 • ［α］D－91.8度，Yd 95％［α］D－92.7度 • （晶体，滤出）（母液） • 1. 重结晶 2. 氨水氨水 • 吗啡碱 D－乳酸胺吗啡碱 L－乳酸胺 • （回收） 1. 脱色 2. CaCl2 （回收） • D－乳酸钙 • 草酸  L（－）-乳酸锌 • D（－）－乳酸［α ］ D－6.83度 • m.p. 25.8’C , ［α］Ｄ－2.67度 Yd 50%

(三)微生物或酶作用下的拆分 • 原理: 利用酶是专一性的手性催化剂来使其中一个对映体分解从而只剩消另一个异构体达到分离的目的。 • 一般采用的酶使猪肾酰化酶I,它可催化除天门冬氨酸外的所有普通氨基酸的N-乙酰化衍生物的不对称水解;而对于天门冬氨酸必须用猪肾酰化酶II才能奏效。 • 这些酶的缺点之一是很不稳定，在使用时要制备新鲜的制剂才能起作用。

例：猪肾酰化酶I （ N－乙酰－DL－丙氨酸） 1.乙酸乙酯提取（在母液中，用离子交换法分离提纯） 2.非酶促的酸水解

（四）色谱分离法的拆分 • A. 柱色谱拆分法：吸附剂：用手性的化合物，如淀粉、蔗糖粉、乳糖粉等。非对称的吸附剂与一个被拆分的外消旋体中的－（＋）－分子和－（－）－分子，分别地形成存在稳定性差别的、具有非对映立体异构关系的两种吸附物，其中之一被吸附得比较牢固，而另一个比较松弛，因此在洗提得过程中，后者比较容易通过吸附剂柱而先被洗脱，于是可以达到拆分外消旋体的目的。

B. 配位竞争拆分法: 使含旋光性氨基酸残基的非对称离子交换树脂（固定的配位体）与或离子配位，即生成所谓的“配位体交换树脂”。这种配位体交换树脂的固定配位体可以部分地和有倾向地与D-或L-α氨基酸（活动的配位体）发生配位体交换作用，于是可以用来拆分DL-α-氨基酸。

C. 纸色谱拆分法： 纤维素具有手性的结构，因此纸色谱分离法也可以被用于外消旋体的拆分。 • D. 气相色谱拆分法：气相色谱拆分法和普通的柱色谱拆分法在基本原理上没有大的差别，它们的不同主要是：在气相色谱法中，用气体（氢气、氦气等）作为携带体，进行气化的被拆分物的扩散和洗脱，而在一般的色谱法中，用液体（各种溶剂）作为被拆分物的携带体。

参考书目： *《不对称合成》周维善、庄治平著.北京科技出版社.1997 *《手性合成－不对称反应及其应用》林国强、陈耀全、陈新滋等著. *《立体化学》叶秀林.北京大学出版社.1999 *《化学通报》周锡瑞.1979 *《实用有机制药化学》王殿翔.北京制药厂实验资料

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