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离子通道药理学概论

离子通道药理学概论. 离子通道药理学. Patch-clamp 技术. 分子生物学技术. 基因克隆及蛋白表达. 单细胞电流记录. Na + ,Ca 2+ ,K + ,Cl - 等电流. 通道蛋白功能测定. 离子通道的结构与功能. 药物作用机制. 新药开发. 课程内容. Patch-clamp 技术 离子通道分类 离子通道的结构与功能 与药物治疗作用相关的代表性离子通道. Patch-clamp ( 膜片钳 ) 技术. 模数转换. 膜片钳放大器. 探头. 单细胞. 样品池. 计算机. 电极. 电极. Ca 2+. Na +. K +.

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离子通道药理学概论

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Presentation Transcript

  1. 离子通道药理学概论

  2. 离子通道药理学 Patch-clamp技术 分子生物学技术 基因克隆及蛋白表达 单细胞电流记录 Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流 通道蛋白功能测定 离子通道的结构与功能 药物作用机制 新药开发

  3. 课程内容 • Patch-clamp技术 • 离子通道分类 • 离子通道的结构与功能 • 与药物治疗作用相关的代表性离子通道

  4. Patch-clamp(膜片钳)技术 模数转换 膜片钳放大器 探头 单细胞 样品池 计算机

  5. 电极 电极 Ca2+ Na+ K+ + + - - -

  6. 离子通道分类 • 钠通道 • 钙通道 电压门控钙通道：L,N,T,P,Q,R型； 配体调控性钙通道：IP3Rs,RyRs • 钾通道 电压依赖性钾通道：Ikr,Iks, Ito, If等； 钙依赖性钾通道：BKCa,IKCa,SKCa等； 内向整流钾通道：KATP,KAch,IK1等； • 氯通道 γ-氨基丁酸受体（GABA-R)

  7. Na+ or Ca2+ channel I II III IV out in N C 离子通道结构-电压依赖性钠通道、钙通道： A B Na+,Ca2+ N C Primary functional domains: • P loop: ion selectivity • S4: voltage dependence

  8. 离子通道结构-电压依赖性钾通道： A B K+ out in N C C C N C N N Primary functional domains: • P loop: ion selectivity • S4: voltage dependence N C

  9. 离子通道结构-内向整流钾通道： P A B K+ out M1 M2 in C N

  10. A B Science Vol 280,April 1998

  11. Science Vol 280,April 1998

  12. Na+ Na+ Na+ 离子通道功能-电压依赖性钠电流 A 心肌细胞（抗心律失常药 -钠通道阻滞药） + - - + Na+ Na+ Na+ 神经细胞（局部麻醉药和 抗癫痫药） B

  13. 离子通道的门控特征 Na+ 激活门 Ca2+ 激活门 除极化 激活态 静息态 失活门 失活门 K+ 激活门 复极化 复活 失活态 失活门

  14. Ca2+ Ca2+ Ca2+ 离子通道功能-电压依赖性L-钙电流 A ★心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结） ★心肌细胞收缩性 ★心肌细胞动作电位平 台期钙内流 ★平滑肌细胞紧张性 + - - + Ca2+ Ca2+ Ca2+ B 钙通道阻滞药

  15. 离子通道功能-电压依赖性钾电流(Ikr) K+ A K+ 抗心律失常药-钾通道阻滞药 （延长动作电位时程药物）： 主要抑制Ikr钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。 + - - + K+ K+ K+ K+ B

  16. –35 mV –85 mV 离子通道功能-起搏电流(If) A B If受细胞内cAMP调节， cAMP增高，则If电流增大。 Ach, Iso From Difrancesco: Cardiovasc Res 1995;29:449-456

  17. 离子通道功能-ATP敏感钾通道 磺酰脲类口服降糖药 -抑制ATP敏感钾通道， 促进胰岛素分泌。 GLUT-2 Glucose G-6-P Glucose Metabolism KATP Channel ATP/ADP Signals K+ ATP敏感钾通道开放剂 -促进K+外流，细胞膜 超极化，降压、平滑肌舒张。 + + Ca2+ Secretory granules ∵ Ca2+ ∵ ∵ ∵ ∵ ∵ ∵

  18. 离子通道功能-Ach敏感钾通道 Ach与M受体结合-激活Ach敏感钾通道-K+外流- 动作电位复极加快、细胞膜超极化-自律性下降。 腺苷：作用于腺苷受体，激活Ach敏感钾通道。 K+ Ach + + + M-R - - - Ach敏感钾通道

  19. End!

  20. 钙通道阻滞药Ca2+ channel blockers

  21. Na+ or Ca2+ channel I II III IV out in N C K+ channel out Primary functional domains: • P loop: ion selectivity • S4: voltage dependence in N C

  22. Bacterial K+ channel X-ray crystallography Selectivity filter Inner vestibule Gate

  23. Patch clamp recording Glass microelectrode Suction "Giga-seal" 1 µm Cytoplasm Ion channels Cell membrane

  24. Science Vol 280,April 1998

  25. Regulation of [Ca2+]i in Cardiac Cells

  26. 类别 选择性 第一代 第二代 第三代 二氢吡啶类 动脉>心脏 硝苯地平 硝苯地平* 依拉地平 氨氯地平 尼卡地平 非洛地平* 尼伐地平 拉西地平 地尔硫卓类 动脉=心脏 地尔硫卓 地尔硫卓* 苯烷胺类 动脉<心脏 维拉帕米 维拉帕米* 加洛帕米 钙通道阻滞药分类

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