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Università degli Studi di Napoli Federico II Facoltà di Chimica

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Università degli Studi di Napoli Federico II Facoltà di Chimica - PowerPoint PPT Presentation


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Università degli Studi di Napoli Federico II Facoltà di Chimica. Progetto Lauree Scientifiche-Chimica. Piridofenossazinoni con attività antineoplastica:sintesi, purificazione e caratterizzazione.

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Presentation Transcript
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Università degli Studi di Napoli Federico II

Facoltà di Chimica

Progetto Lauree Scientifiche-Chimica

Piridofenossazinoni con attività antineoplastica:sintesi, purificazione e caratterizzazione

Candidato: Giovanni Moracas Relatrice: Prof.ssa Adele Bolognese

Tutor: Dott. Esposito Anna

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Gli Agenti Intercalanti

Etidio

Proflavina

Mitoxantrone

Doxorubicina

L’intercalazione di un farmaco provoca una totale distorsione della struttura

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Peptidi ciclici

Actinomicina D

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Complesso tra PPH e [d(GAAGCTTC)]2

  • A pH fisiologico l’azoto piridinico è protonato e forma legami idrogeno con:
  • O4’ del desossiribosio di C5;
  • O5’ del fosfato tra G4 e C5;
  • O1 del fosfato di C5
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5H-pyrido[3,2-a]phenoxazin-5-one, PPH =Lead compound

  • Derivato imminochinonico strutturalmente correlato al cromoforo dell’AMD, attivo a concentrazioni submicromolari su numerose linee cellulari di tumori umani liquidi e solidi
  • Attivo su linee cellulari di tumori umani, linfomi e carcinomi a concentrazioni nanomolari
  • Non-citotossico sui linfociti in fase resting
  • Agente con meccanismo intercalante fra due coppie G-C del DNA
  • Legami idrogeno e π-π stacking interactions sono responsabili della stabilità del complesso intercalante/DNA e influenzano l’attività antiproliferativa
meccanismo d azione
Meccanismo d’azione
  • Intercalante
  • Rompe il DNA per formazione di radicali
  • Blocca il ciclo cellulare al livello G2M e S
  • Non da farmaco resistenza e può essere usato dopo il trattamento con altri farmaci
  • Non interferisce con le topoisomerasi
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Lo Schema B riassume l’ipotesi sul meccanismo di formazione della serie a.

ØAttacco nucleofilo dell’ammino gruppo dell’o-amminofenolo alle posizioni 6.

Ø     Riduzione dell’anello chinonico al corrispondente difenolo.

Ø     Riossidazione.

Ø     Formazione di un emichetale ciclico

Ø     Sostituzione dell’ossidrile emichetalico da parte di una nuova molecola di o-amminofenolo.

Ø     Ossidazione del sistema a p-imminochinone con contemporanea rottura del legame emichetalico.

Ø     Chiusura e allontanamento della precedente molecola di o-amminofenolo seguita da riduzione del sistema.

Ø     Riossidazione a piridofenossazinone.

citotossicit su cellule normali
Citotossicità su cellule normali

IC50 (mM)

a Compound concentration required to reduce cell multiplication by 50%. Values are the mean (±SD) for three separate experiments. b Peripheral Blood Lymphocythes (PBL) were treated with test drugs for 3 days, then resuspended in drug-free medium and stimulated with phytohemagglutinin (PHA).

c PBL were stimulated with PHA and then resuspended in IL2-containing medium in the presence of drugs. d Data are the mean IC50 values obtained with lymphoblastoid cell lines.

conclusioni
Conclusioni

- Derivato imminochinonico strutturalmente correlato al cromoforo

dell’AMD,attivo a concentrazioni submicromolari su numerose

linee cellulari di tumori umani liquidi e solidi

- Non-citotossico sui linfociti in fase resting

- Agente con meccanismo intercalante fra due coppie G-C del DNA

- Legami idrogeno e p-p stacking interactions sono responsabili

della stabilità del complesso farmaco/DNA