抗肿瘤药物

抗肿瘤药物 烷化剂

抗癌药物作用机制 6MP 6TG MTX 嘌呤前体嘧啶前体 ↓ ↓ IMP UMP ↓ ↓ GMP AMP dUMP CMP ↓ ↓ ↓ ↓ dGMP dAMP dTMP dCMP ↓ ↓ ↓ ↓ DNA ↓ mRNA ↓ 蛋白质有丝分裂 HU 5-FU Ara-c 放线菌素 ADM BLM 烷化剂 MMC DDP 三尖杉酯碱 VCR Taxol 门冬酰胺酶

烷化剂的分类 • 氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺 • 乙撑亚胺类：噻替哌、丁氧哌烷 • 甲烷磺酸酯类：马利兰 • 亚硝脲类：卡氮芥、西氮芥

CH2-CH2-Cl H3C-N CH2-CH2-Cl 氮芥 N N-CH2-CH2-Cl CH2-CH2-Cl CH2-CH2-Cl O=P-N O=P-N-CH2-CH2-Cl O 异环磷酰胺环磷酰胺

=O =O 马利兰 CH3-S-O-CH2CH2 CH2CH2-O-S-CH3 =O =O =O Cl-CH2 -CH2-N-C-NH-CH2 -CH2- Cl NO 卡氮芥 =O Cl-CH2 -CH2-N-C-NH- -CH3 NO 甲环亚硝脲

氮芥 =O CH2-CH2-Cl Cl CH2-CH2-Cl H3C-N H3C-N-CH CH2-CH2-Cl CH2 ＋ N HN H2N N-R N CH2-CH2-N- CH2-CH2 OH OH N N HN NH H2N N N N NH2 N

环磷酰胺 CH2-CH2-Cl CH2-CH2-Cl M=-N O 环磷酰胺（无活性）环磷酰胺 O=P.M NH O O O=P.M 醛磷酰胺 O=P.M CHO NH NH2 HO 4-羟环磷酰胺 O O M.P + CH2=CH-CHO NH2 = 丙烯醛（尿路刺激）磷酰胺氮芥（有效物）

DNA烷化的结果 • 形成异常碱基配对 • 嘌呤碱脱失 • DNA双键断裂

亚硝脲类烷化、氨甲酰化 • 甲烷磺酸类马利兰 2个甲磺酸基团构成正碳离子对DNA烷化 • 甲基化剂 DTIC释放CH3+发挥甲基化作用，PCB的N-甲基作用GN7，可干扰tRNA

烷化剂的毒副作用 • 强烈的骨髓抑制 • 致癌可引起继发性的急性白血病 • 致畸 • 局部刺激 • 恶心呕吐 • 膀胱炎

新的烷化剂 • Mafosfamide-cyclohexylamine (ASTA-Z-7557) • 丁氧哌烷（MST-16） • CGP6809 • S10036 • AspCNU、SarCNU

耐药性 • GST • DNA修复 • O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶

总结 • 老的烷化剂仍在使用，合成的新烷化剂没大的突破 • 4-羟基CTX的衍生物较为人们关注 • 在亚硝脲类合成了不少新的类似物，降低骨髓抑制和提高抗癌作用较成功 • 高剂量烷化剂可引起继发性急性白血病 • 联用含巯基化合物可降低致癌、致畸

抗肿瘤药物

抗肿瘤药物

Presentation Transcript