KARACİĞER YETMEZLİĞİ VE KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİNDE TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİ

1. UZM. DR. Z. MÜJGAN GÜLEREĞİTİM GÖREVLİSİAtatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi ANKARA

2. KARACİĞER YETMEZLİĞİ VE KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİNDE TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİ

3. KARACİĞER YETMEZLİĞİ VE TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİPotansiyel hepatotoksik ajanlar a: İntrensek hepatotoksinlerb: İdiosenkrotik hepatotoksinler - Hipersansitivite ile ortaya çıkan ilaç allerjisi - Hepatotoksik metabolitlerin neden olduğu reaksiyonlar

4. LN Bell, N Chalasani Semin Liver Dis 2009;29(4):337-347 -İdiosenkrotik Drug-Induced Liver Injury (DILI) akut karaciğer yetmezliğinin en yaygın nedenidir(USA'da %13). - USA'da ve diğer batı ülkelerinde DILI'nın en yaygın nedeni: Asetaminofen (1998'de %28, 2006'da %50).

5. Jinjuvadia K et al. Am J Gastroenterol 2007;102(11):2437-2443. -7395 hastanın 119'unda (%1,6) DILI saptanmış. Amoxicillin/ claviculanat Phenytoin Valproic acid İsoniazid'e bağlı DILI - 119 DILI'nın 36'sı (%0,5) asetaminofene bağlı 83 DILI (%1,1) diğer ajanlara bağlı

6. -450 olguluk bir serinin 39'unda (median yaş 16)(%8,7) DILI geliştiği bildirilmiştir. - DILI gelişen 39 olgunun 22'sinde antiTB ilaçlar sorumlu bulunmuştur. - DILI gelişen grupta da %30,7 oranında ölüm bildirilmiş olup yine büyük ölçüde antiTB ilaçlar sorumlu tutulmuştur. Devarbhavi et al. Hepatology 2011;54:1344-1350.

7. - 269 olguluk bir seride antiTB tedavinin ilk 2 ayında ¾ hastada DILI, ¼ hastada da akut karaciğer yetmezliği geliştiği bildirilmiştir. - İlk 3 ayda da %22,7 oranında da mortalite saptanmıştır. Devarbhavi et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2013;28:161-167.

8. TÜBERKÜLOZ İLAÇLARININ NEDEN OLDUĞU HEPATOTOKSİSİTE Potansiyel hepatotoksik ilaçlar Hepatotoksisite potansiyeli düşük ilaçlar - İsoniazid(H) - Kinolonlar(OFL,CFL) - Rifampisin(R) - Sikloserin(CYC) - Pirazinamid(Z) - Etionamid/prothionamid(ETH/PTH) - Para-amino salisilik asit(PAS) - Thioasetazon(TH)

9. Karaciğer yetmezliğinde: - H ve R'nin yarılanma ömürleri %30-100 artar. - Z'nin de yarılanma ömrü artar. - Siprofloksasin %50 karaciğerden atılır ancak karaciğer hastalıklarında serum düzeylerinde belirgin artış olmaz. - Asit varlığında antiTB ilaçlar asit sıvısı içinde dağılım gösterir, yarılanma ömürleri artar.

10. İSONİAZİD(H) - H yıllardır tek başına kemoprofilaksi amaçlı kullanılmıştır. - H'nın hepatotoksisite yapma mekanizması tam olarak bilinmiyor. İdiosenkrotik tipteki bu reaksiyonlarda metabolitlerinin, özellikle monoasetilhidrazinin (MAH) rol oynadığı düşünülmektedir. - H genellikle akut hepatosellüler tipte hasar yapar. Bazen de kolestatik tipte hasar yapabilir.

11. - H genetik yapıya bağlı olarak hızlı veya yavaş metabolize olur. Asetilizasyon hızı ile hepatotoksisite gelişme riski arasında kesin bir ilişki gösterilememiştir. - Sadece H kullanan ve H, R kullanan yavaş asetilatörlerde hepatotoksisite riskinin hafif yüksek olduğu bildirilmiştir.

12. - H 5mg/kg dozda kullanıldığında %15-20 oranında tedaviyi kesmeyi gerektirmeyen asemptomatik karaciğer enzim yüksekliği gelişebilir. - Kemoprofilaksi amaçlı H kullanan 11141 hastada ilaç kesmeyi gerektiren toksik hepatit %0,1-0,15 oranında bildirilmiştir. - 3377 hastanın ise %0,56'sında karaciğer enzimlerinin 5 kat yükseldiği saptanmıştır.

13. - 1964-1996 yılları arasında İngiltere'de antiTB tedaviye bağlı 243 olgunun 45'i ölümle sonuçlanmıştır. - 1973-1986 yılları arasında Kaliforniya'da H kemoprofilaksisine bağlı 20 ölüm olgusu bildirilmiştir. - 1991-1993 yılları arasında da 10 hasta karaciğer yetmezliği nedeniyle transplantasyon merkezlerine müracaat etmiştir.

14. Tablo 1: İsoniazid ve rifampisin kullanan hastalarda hepatotoksisite sıklığı İlaç Çalışma Sayısı Hasta Sayısı Klinik Hepatit Tüm Hastalarda Oranları(%) Klinik Hepatit(%) H 6 38.257 0,0-2,9 0,6 H+R dışı diğer ilaçlar10 2.053 0,0-7,8 1,6 H+R 19 6.155 0,0-24 2,7 R+H dışı ilaçlar 5 1.264 0,6-2,7 1,1

15. - H' ye bağlı hepatit klinik, biyokimyasal ve histopatolojik yönden viral hepatite benzer. - Halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kusma - Serum transaminaz düzeyi yükselir. Orta derecede alkalen fosfataz yüksekliği saptanır. - Hepatotoksisite çoğunlukla tedavinin ilk 4-8 haftasında gelişir.

16. RİFAMPİSİN(R) - Genellikle iyi tolere edilir. - R verildikten 3 saat sonra bilirubin düzeyi yükselir. 24 saat sonra normale döner. - Hepatotoksisite gelişimi: a: Karaciğer hücresinden bilirubin atılımını inhibe ederek hiperbilirubinemiye neden olabilir. b: Hepatosellüler hasar sonucu hepatotoksisiteye neden olur. - R 10mg/kg dozda %10-15 transaminaz artışı %1,1 klinik hepatotoksisiteye neden olur.

17. - 2 ay RZ kemoprofilaksi alan 23 olguda karaciğer hasarı gelişmiş olup 6 ölüm olgusu bildirilmiştir. CDC: Fatal and severe hepatitis with rifampin and pyrazinamid for the treatment of latent tuberculosis infection- New York and Georgia, 200. MMWR 2001;50:289-291. - Bu nedenle CDC ve ATS 2 aylık RZ kemoprofilaksi rejimi kullanılmasını önermemektedir. Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM et al. Am Respir Crit Care Med 2006;174:935-952.

18. PİRAZİNAMİD(Z) - Z'ye bağlı olarak 25-30mg/kg dozda %10 transaminaz yüksekliği, %1 toksik hepatit geliştiği bildirilmiştir. - 519 hastalık bir seride 28 hastada (%5) toksik hepatit gelişmiştir. Schaberg et al. Eur Respir J 1996;9:2026-2030. - H ve R'ye bağlı hepatotoksisite 10-14 günde düzelirken Z'ye bağlı hepatotoksisitenin düzelmesi 4-6 haftaya kadar uzayabilir. Iseman MD: A clinican's guide to tuberculosis 2000.

19. ETİYONAMİD/PROTİYONAMİD(ETH/PTH) - Yapısal olarak H'ye benzer. - Klinik hepatit sıklığı %2-2,5 olarak bulunmuştur. - Tahaoğlu K et al: N Engl J Med 2001;345:170-174. - PAS, kinolonlar, rifabutin, daha az sıklıkla hepatotoksisite yaparlar. - Saukkonen JJ et al. Am J Respir Crit Care 2006;174:935-952.

20. HEPATOTOKSİSİTE RİSKİNİ ARTTIRAN FAKTÖRLER - İleri yaş(35 yaşın altında %0,3, 50 yaşın üstünde %2,3) - Çocukluk yaşı - Yaygın hastalık - Geçirilmiş karaciğer ve safra kesesi hastalığı - Hipoalbüminemi - Alkol kullanımı - Diabetes Mellitus - Kadın cinsiyet - Ek hepatotoksik ilaç kullanımı - Hepatit B ve C enfeksiyonu - HIV (+)'liği - HLA-DQA1*0102 allel yokluğu - HLA-DQB1*0201 allel varlığı - Tahaoğlu K: N Engl J Med 2001 - Saukkonen JJ et al. Am J Respir Crit Care 2006. - Erer OF: Özel durumlarda tüberküloz tedavisi, Tüberküloz 2010.

21. - Batı'da yapılan 14 yayında %4,3 hepatotoksisite - Kuzey Hindistan'da antiTB tedavi alan 346 hastanın 56'sında (%11,5) hepatotoksisite gelişmiş. Bu grubun: . Daha yaşlı . Serum albümini düşük . Orta veya yaygın derecede hastalığı olduğu bildirilmiştir. - HLA-DQA1*0102 yokluğunda hepatotoksisite gelişme riski 4 kat fazla - HLA-DQB1*0201 varlığında 2 kat fazla hepatotoksisite geliştiği saptanmıştır. Sharma SK et al. Am J Respir Crit Care 2002;916-919.

22. Tüberküloz tedavisi esnasında hepatotoksisite gelişen hastalarda AST, ALT enzim düzeylerinin normale dönme süresini etkileyen faktörler - Yaş, cinsiyet, olgu tanımları, hastalığın yaygınlığı, kaviteli-kavitesiz hastalık, BMI, alkol, sigara, aktif hepatit varlığı, anemi, LDH yüksekliği - Enzim düzeylerinin normale dönme süresi ile LDH yüksekliği, ALT, AST enzimlerinin yükselme oranı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Dr. Ece Kipman Şinasi TEZ,2005

23. - DGT ile antiTB tedavi alan 4304 hastanın 106'sında (%2,55) ATLI (antituberculosis drug induced liver injury) gelişmiş. - ATLI ve nonATLI grup karşılaştırıldığında - ATLI grupta 9,25 kat fazla tedavi başarısızlığı riski -Non-ATLI grupta 2,11 kat fazla idame tedavi süresinin uzadığı bildirilmiştir. Shang P et al. Plos one 2011;6(7):1-7.

24. A) TB tedavisinde sorun oluşturmayan hastalar: - Hepatit virüs taşıyıcıları - Geçirilmiş akut hepatit öyküsü olanlar - Alkol kullananlar Tedavi öncesi ve tedavi süresince KCFT normal ise 2 ay HRZE/4 ay HR ile standart kısa süreli antiTB tedavi alabilirler. KC HASTALIKLARINDA TB TEDAVİSİ

25. KC hastalıklarında TB tedavisi B) Kanıtlanmış kronik KC hastalığı olanlar: - Z kullanılmaz - 2 ay HRES/7 ay HR2 ay HRES/7 ay HR - R kullanılamıyorsa 2 ay HES/ 10 ay HE - H kullanılamıyorsa 2 RES/ 7 ay RE - H ve R kullanılamıyorsa, hepatotoksik olmayan anti TB tedavi başlanmalıdır. - R ve Z içermeyen rejimlerde tedavi süresi 18 ay olmalıdır. *** 2 veya 3 ay E, OFL, CYC, S / 15 -16 ay E, OFL, CYC önerilebilir. Böyle bir tedavi rejiminde eğer enzimler normal düzeye gelirse tedaviye R,H eklenir. Sırasıyla Cyc ve kinolon tedaviden çıkarılır.

26. KC hastalıklarında TB tedavisi C) Anti TB ilaçlara bağlı hepatotoksisite geliştiğinde: - H, R, Z→ Hepatotoksik - E,S→ Nefrotoksik −Tedavi sırasında %10-20 oranında hafif KCFT yüksekliği izlenir. - Geçici asemptomatik hiper bilirubinemi görülebilir.

27. Tablo 2: Karaciğer hastalığı varlığında önerilen tüberküloz tedavi rejimleri Tablo 2: Karaciğer hastalığı varlığında önerilen tüberküloz tedavi rejimleri Tablo 2: Karaciğer hastalığı varlığında önerilen tüberküloz tedavi rejimleri

28. Hepatotoksisite geliştiğinde antiTB ilaçlar ne zaman kesilmelidir ve tekrar nasıl başlanmalıdır ? BTS(1998) - Transaminaz değerleri normal olan ve risk faktörü olmayan hastalarda semptom varlığında; risk faktörü olanlarda ise 2 haftada bir 2 ay süresince enzim kontrolü önerilmiştir. - Karaciğer enzimleri>2 kat ise haftada bir enzim kontrolü yapılır. - Karaciğer enzimleri>5 kat fazla ise veya bilirubin yükselirse tüm ilaçlar kesilir. - KCFT normale döndükten sonra küçük dozlarda kademeli olarak ilaçlar başlanır. Başlama sırası H,R,Z.

29. ATS(2006) AntiTB tedavi kesme endikasyonları - Transaminaz değerlerinin normalin üst sınırının 5 katını aşması(semptom olsun veya olmasın) - Sarılık ve/veya hepatit semptomu olan hastalarda transaminaz değerlerinin normalin üst sınırının 3 katını aşması

30. Hepatotoksisite sonrası yeniden antiTB tedavi nasıl başlanır? - ALT normalin üst sınırının 2 kat altına inmelidir. - R veya R+E - 3-7 gün sonra ALT'de yükselme yoksa tedaviye H eklenir. - 3-7 gün sonra ALT'de yükselme yoksa tedaviye Z eklenir. ATS(2006)

31. DSÖ(2003) - Klinik bulgularla izlem - Karaciğer hastalığı olan, alkol kullanan ve yaşlılarda KCFT takibi önermektedir. - KCFT yükseldiğinde tüm antiTB ilaçlar kesilir. - Normale döndükten sonra yeniden tedaviye başlanır. - KCFT'ye bakılamıyorsa sarılık düzeldikten 2 hafta sonra tüm ilaçlara tam dozda başlanabilir. - Hepatit sarılıkla birlikte ise 2 ay HSE+10 ay HE önerilmektedir.

32. AntiTB tedavi alırken KCFT yüksekliği gelişen 273 hastanın; a: 111'i asemptomatik olup ilk 2 ay KCFT moniterize edilmiş. 8'inde (%1,8) ciddi hepatotoksisite gelişmiş, hiçbirinde ölüm olmamıştır. b: Kalan 162 hastada semptom geliştiğinde KCFT bakılmış, 3 ölüm bildirilmiştir. c: KCFT moniterize edilen asemptomatik grubun %35,1'inde; semptom geliştiğinde KCFT bakılan grupta ise (pasif tarama grubu) %56,8 oranında antiTB tedavinin değiştirilmesine gerek duyulmuştur. Wu et al: BMC Public Health 2012;12:454-761.

33. 1. gün: S(1g)+E (1,5g) 3. gün: S(1g)+E (1,5g)+H(100mg) 6. gün: S(1g)+E (1,5g)+H(200mg) 9. gün: S(1g)+E (1,5g)+H(300mg) 12. gün: S(1g)+E (1,5g)+H(300mg)+R(150mg) 15.gün: S(1g)+E (1,5g)+H(300mg)+R(300mg) 18. gün:S(1g)+E (1,5g)+H(300mg)+R(450mg) Tahaoğlu K. ANKEM Derg 1998;12(3):378-383.

34. BÖBREK YETMEZLİĞİ VE TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİ - Kronik böbrek yetmezliği (KBY) ve hemodiyaliz hastalarında tüberküloz (TB) gelişme riski 6.9-52.5 kat fazladır. Hussein MM et al. Seminars in Dialysis 2003;16(1):38-44. - İngiltere'de dializ hastası göçmenlerde TB gelişme riski 100 kat fazla bulunmuştur. Moore DAJ et al. Emerging Infections Diseases 2002;8(1):77-78.

35. - Hemodializ hastalarında akciğer dışı TB (ADTB) görülme oranı 4 kat fazladır. Rutsky EA et al. Arch Intern Med 1980;140:57-61. - Türkiye'de hemodializ hastalarında %38-%50 oranında ADTB geliştiği bildirilmiştir. Taşkapan H et al. Clin Nephrol 2000;54:134-187.

36. - Türkiye'de 1994-1997 yılları arasında dializ hastalarında TB'den ölüm oranı %9 olarak bildirilmiştir. Özdemir FN et al. Transplant Proc 1998;30:846-847

37. Türkiye'de Hemodializ Hastalarında Tüberküloz 31/925 olgu (%3.35) - Ortalama diyaliz süresi 62.6±54.3 - Akciğer dışı tüberküloz oranı %48.39 - En fazla %28 oranında lenf bezi TB - Mortalite %3.25 Kazancıoğlu R et al. Hemodialysis International 2010;14:505-509.

38. Kronik Böbrek Yetmezlikli Olgularda TB seyri - Nisan 1997- Şubat 2005 arasında 91 TB olgusu - 61 olgu (%67) ADTB, 17 olgu (%18,7) pulmoner, 6 olgu pulmoner+ADTB - ADTB için en sık yerleşim yeri lenf nodları - 5 olguda ölüm (%5,5) Özsancak A, Akay Ş, Eyüboğlu F ve ark. 23. Ulusal TB Kongresi Nisan 2003, Malatya

39. Tuberculosis In Renal Transplant Reciprents - 8 olgu: Ort yaş 38 - 5 olgu(%62,5) ADTB - Tümünde PPD: (-) - 1 olguda ölüm %12,5 Arslan H, Engin F, Akçay Ş ve ark. Transpl Proc 2003;35:2680-2681.

40. - Böbrek transplant. Hastalarında %1-3,6 oranında TB gelişebilir. - TB genellikle atipik yerleşimlidir ve birden fazla organ tutulumu olabilir. - TB tedavisi almakta iken KCFT bozulursa, ilaç yan etkisi veya karaciğerde TB tutulumu düşünülmelidir. Öner Eyüpoğlu AF ve ark. Solunum Hastalıkları 1999;10(1):95-98.

41. Hemodiyaliz Hastalarında TB

42. TB Enfeksiyonu ve Hastalığının Gelişimi Bulaştırıcı hasta ile karşılaşma İnfeksiyon yok İnfeksiyon Primer Latent Hastalık İnfeksiyon Gelişmez Reaktivasyon %5 Hastalık Eksojen yeni infeksiyon %90 %5 %95 %5

43. TB Hastalığı Gelişme Riskini Arttıran Nedenler

44. KBY neden TB yatkınlığını arttırır? - Üremi ve/veya hemodiyaliz antijen sunan hücrelerin fonksiyonunda bozulmaya neden olur. - T hücre yanıtı baskılanmıştır. - Eşlik eden malnütrisyon, D vitamini eksikliği ve hiperparatroidi gibi faktörler de infeksiyona yatkınlığı arttırır. Hussein MM. Seminars in Dialysis 2003;16(1):38-44.

45. TB İNFEKSİYONU PATOGENEZİ - Alveollere ulaşan basiller alveoler makrofajlar, antijen sunan hücreler (APC) tarafından tutulur, makrofajlar içinde çoğalır ve alveolit oluştururlar. - 2 hafta- 2 ay içinde immun yanıt gelişir(hücresel immunite). - İmmunitenin gelişmesiyle TB basilini tanıyan spesifik T lenfosit (Th1) popülasyonu oluşur. - Ortalama başta IL-12, IFN-γ olmak üzere sitokinler salınır. - Ortada epiteloid histiositler, dev hücreler toplanır ve lezyon alanında kazeifikasyon nekrozu gelişir. Etrafta lenfositlerin toplanması ile granülom oluşur. - KBY ve diğer immunyetmezlik durumlarında granülom oluşumu ve kazeifikasyon nekroz gelişimi olmayabilir.

46. KBY'li TB hastalarında tanı neden zordur? - Atipik klinik tablo - PPD negatifliği - Üremeye bağlı olduğu düşünülen nonspesifik semptomlar - Yüksek oranlarda ADTB tutulumu

47. KLİNİK BULGULAR - Sinsi ve nonspesifik bulgularla seyreder - Ateş %72(%29-100) - Halsizlik %69(%29-100) - Kilo kaybı %54(%10-100) - Öksürük ve hemoptizi %22(%5-71) - Ekstrapulmoner tutulum yerine ait semptomlar %45(%38-80) Hussein MM. Seminars İn Dialysis 2003;16(11):38-44.

48. TANI YÖNTEMLERİ - Bakteriyoloji - Histopatoloji - Tüberkülin cilt testi (TCT), İnterferon gama salınım testi (IGRA) - Moleküler testler (PCR) - Klinik şüphe

49. AKTİF TB TANISI - Kuvvetli klinik şüphe! - Kronik öksürük, gece terlemesi, kilo kaybı, bulanık diyalizat, akciğer dışı diğer tutulumlar.. - Akciğer grafisi önceki grafilerle karşılaştırılarak değerlendirilmelidir. - Anormallik saptanırsa TB açısından ilgili uzman ile konsülte edilmelidir. - Tanı açısından her türlü çaba gösterilmelidir. - Balgamda ARBx3, gerekirse bronkoskopi, LAP biyopsisi vd - TB ile uyumlu belirti ve bulguları olan hastalarda tanı için örnekler alındıktan sonra tedavi başlanmalıdır. Milburn H, et al. Thorax 2010;65:559-70.

50. Son dönem böbrek yetersizliği olan hastalarda - nedeni açıklanamayan ateş - akciğer infiltratları - asit varlığında TB ön planda düşünülmelidir Erkoç R ve ark. Van Tıp Dergisi 2001;8(1):39-42.