1 / 49

ONKOGENEETIKA P Õ HIALUSED

ONKOGENEETIKA P Õ HIALUSED. VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õ ppetool Kliinilise Meditsiini Instituut. MOLEKULAARONKOLOOGIA RAKENDUSED. Vähiriski hindamine Vähi molekulaarne diagnostika

delora
Download Presentation

ONKOGENEETIKA P Õ HIALUSED

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ONKOGENEETIKA PÕHIALUSED VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut

  2. MOLEKULAARONKOLOOGIA RAKENDUSED • Vähiriski hindamine • Vähi molekulaarne diagnostika • Molekulaarmarkerite kasutamine haiguse prognoosi hindamisel ning võimaliku ravivastuse ja ravitüsistuste prognoosimisel • Molekulaarsetele sihtmärkidele suunatud vähiravimite väljatöötamine

  3. MÕISTED • Mutatsioon- haigusega seotud geenimuutus • Mutatsioondiagnostika- 1 mutatsiooni kindlaks tegemine • Sekveneerimine- geeni või selle osa nukleotiidide järjestuse määramiane

  4. KROMOSOOMID • 46 kromosoomi • 22 paari autosoome • 1 paar sugukromosoome • Pärandumistüübid • Autosoom-dominantne • Autosoom-retsessiivne • X-liiteline

  5. PÄRANDUMISTÜÜBID (autosoom-dominantne) Kordusrisk 50% Avaldub nii meestel kui naistel

  6. PÄRANDUMISTÜÜBID (autosoom-retsessiivne) Mõlemad vanemad on kandjad 25 % lastest on haiged, 50 % kandjad Avaldub nii meestel kui naistel

  7. PÄRANDUMISTÜÜBID (X-liiteline) Avaldub meestel, naised on kandjad Kui ema on kandja 50% poegadest on haiged 50% tütardest on kandjad Haige isa lapsed kõik pojad on terved kõik tütred on haiged

  8. VÄHK ON ALATI PÄRILIK HAIGUS • Vahitekkealuseks on alatipärilikkusainemuutusedrakkudes • Knudson- 2 hit theory Kasvajatekkeks on vajalik 2 sündmusetoimumine: • Esimenemuutusloobsoodsaeeldusekasvajaarenguks • Teisemuutusejärgseltavaldubkasvaja • Perekondlikeljuhtudel on eelsoodumuskaasasündinudningmutatsioonesinebkõikideskeharakkudes

  9. PÄRILIK EELSOODUMUS • Pärilikeelsoodumusmängibrolli 5-10 % kasvajatetekkes • On olema pärilikudsündroomidjahaigused, millegakaasnebkõrge risk pahaloomulisekasvajaarenguks

  10. PÄRILIKE SÜNDROOMIDE JA VÄHI SEOS (Rinnavähi näide) • Li - Fraumeni sündroom(rinnavähi risk 60%)‏ • Peutz-Jeghersi sündroom (rinnavähi risk 29%)‏ • Pärilik difuusne maovähk (HDGC) – lobulaarse rinnavähi risk naistel on 39%

  11. MOLEKULAARNE DIAGNOSTIKA • PCR reaktsioonidel põhinevad meetodid • - Teatud piirkondade sekveneerimine • - Kogu geeni sekveneerimine • APEX-meetod: ühe kiibi peal uuritakse kriitilisemad geenipiirkonnad, kus varem oli kirjeldatud mutatsiooni esinemine

  12. ONKKOGENEETILINE NÕUSTAMINE • Nõustamine on protsess, milles osaleb üks inimene või tema perekonnaliikmed ja mis sisaldab : • situatsiooni hindamist geneetilise seisundi kinnitamiseks, diagnoosimiseks või välistamiseks • arutelu pärilikkuse rollist haiguse/ sündroomi tekkimises • selgitamist preventiivsete meetodite/ jälgimise suhtes • geneetilise riski väljaarvutamist ja selgitamist

  13. ONKKOGENEETILINE NÕUSTAMINE(järg) Testieelne nõustamine Anamnees Empiirilise riski hindamine sugupuu alusel Testi eesmärgi ja võimalike tulemuste tutvustus Testijärgne nõustamine Testi tulemuste selgitamine Nõustamine jälgimistaktika ja profülaktiliste ravimeetodite valiku osas

  14. GENEETILINE NÕUSTAMINE PÕHINEB • Patsiendi kliinilisel pildil(kas viitab tuumori tekkimisele geneetilistel põhjustel) • Perekonna anamneesil (siin on andmete täpsus väga oluline!)‏ • Tuumori geneetilisel profiilil

  15. Rinnavähk <50 a.v. naisel Bilateraalne rinnavähk/ neeru- vähk/ retinoblastoom Näide PATSIENDI KLIINILISED TUNNUSED Iseloomustus • Noorelt avastatud vähk • Mõlemapoolne haigus

  16. Mitujämesoolekartsinoomi, koolonijaemakavähk, koolonivähkjaadenomatoossedpolüübid, rinna- jamunasarjavähk, lapseeatuumorjarinnavähk, hüper-paratüreoidismjapankreasetuumor PATSIENDI KLIINILISED TUNNUSED(jarg) Iseloomustus Näide • Mitmiktuumoridjaiseloomulikkasvajatekombinatsioon

  17. Rinnavähkmehel Metastaatilinevähkjahuultepigmentatsioon, Wilms'ituumorjahemihüpertroofia PATSIENDI KLIINILISED TUNNUSED(jarg) Iseloomustus Näide • Antudsoojaoksmitteiseloomuliktuumor • Kaasnevkaasasündinuddefekt

  18. Kilpnäärmemedullaarnevähk, feokromotsütoom Munasarjavähkja Ashkenazi juutidestpäritolu PATSIENDI KLIINILISED TUNNUSED(jarg) Iseloomustus Näide • Harvaesinevtuumoritüüp • Spetsiifilineetnilinepäritolu

  19. PEREKONNA ANAMNEES • Kui tüüpilised kasvajad esinevad ühepoolselt suguvõsas kahes või rohkem põlvkonnas nii meeste kui naiste seas (v.a. juhtumid, kui vähiga haaratud organid on arenenud naistel, nt. rinna-munasarjavähi sündroomi puhul), siis tekib kahtlus autosoom-dominantselt päranduva sündroomi suhtes • Kasvajalised sündroomid on tavaliselt autosoom-dominantsed

  20. DIAGNOSTILINE JA PRESÜMPTOMAATILINE TESTIMINE • Diagnostiline test on ettenähtud selleks, et kinnitada või eitada teatud või oletatud geneetilist haigust patsiendil, kellel esinevad sümptomid (kasvaja)‏ • Presümtomaatiline test teostatakse sümptomiteta isikul, võimaldab täpsustada haigusriski • Mõlema juhuga on seotud probleeme, mida aitab lahendada testi tulemuste analüüs koos patsiendi ja perekonna liikmete kliiniliste andmetega

  21. Rinnavähk BRCA1 geen –20-40% (BReastCAncer 1) BRCA2 10-30% CHEK2, TP53 jt.- 30-70 % Munasarjavähk BRCA1 70% BRCA2 30% RINNA- JA MUNASARJAVÄHK (5-10% PÄRILIKUD) BRCA1 JA BRCA2 PÄRANDUVAD AUTOSOOM-DOMINANTSELT

  22. BRCA 1 geen • Identifitseeriti 1990.a. • 22 eksonit, 22. ekson moodustab 61 % kodeerivast regioonist • mRNA 7,8 kB, kodeerib 1863 valku • Kliinilises praktikas on oluline skriinida eksoneid 2, 5, 11 ja 20 • Teada >800 mutatsiooni, neist sagedamad • - 185 delAG • - 5382 insC

  23. BRCA 1 geen(jarg) • Risk haigestuda rinnavahki enne 70 eluaastat 45-85% ja munasarjavahki 16-63% • Risk haigestuda teise rinna vähki 25-40% • Geenimutatsioon pärandub autosoom-dominantselt, seega jarglastele edasikandumise risk on 50%

  24. BRCA 2 geen • 26 eksonit, 10. ja 11. ekson moodustavad 60% kodeerivast regioonist • mRNA 11-12 kB, kodeerib 3418 valku • Kliiniliselt oluline skriinida eksoneid 10 ja 11 • Kõige sagedasemmutatsioon on 6174 delT

  25. BRCA 2 geen(jarg) • Rinnavähi tekke risk enne 70 eluaastat 26-84% ja munasarjavähi tekke risk 11-27% • Meeste rinnavähi tekke risk on 6%

  26. PEREKONDLIKU RINNAVÄHIRISKI HINDAMINE • Perekonnas on esinenud kas ema- või isapoolses suguvõsas rinna- või munasarjavähki kolmel või enamal indiviidil • 2. Perekonnas on esinenud kas ema- või isapoolses suguvõsas rinna ja munasarjavähki, samuti rinna- ja munasarjavähk samal indiviidil (siia arvatakse kamunajuha- ja primaarne peritoneaalkartsinoom). Munasarjavähk on kõrgema päriliku riski näitaja ja asetab enamiku naisi kõrge riski kategooriasse

  27. PEREKONDLIKU RINNÄVAHIRISKI HINDAMINE(järg) • Rinnavähk noores eas: patsient on haiguse diagnoosimisel noorem kui 50-aastane (nooreks eaks peetakse rinnavähi algust enne menopausi) • Pereliikmel on leitud rinna/munasarjavähi teket soodustav geenimutatsioon • Perekonnas on olnud vähemalt ühel lähisugulasel rinnavähk diagnoositud alla 40-aastaselt • Pereliikmel on olnud rinnavähk mõlemas rinnas või mitu selgelt eraldi tuumorit samas rinnas

  28. PEREKONDLIKU RINNAVÄHIRISKI HINDAMINE(järg) • Meeste rinnavähk perekonnas • Rinna- või munasarjavähk Ida-Euroopa päritolu juudi rahvusest perekonnas. Juudi päritoluga naistel on 5-10 korda suurem tõenäosus kanda BRCA1 või BRCA2 geenis mutatsiooni kui mitte-juudi päritolu naistel 

  29. PEREKONDLIKU RINNAVÄHIRISKI HINDAMINE(järg) • Riski arvutamiseks on kaasajal enam soovitatud BOADICEA ja Tyrer-Cuzick’i mudelit

  30. PEREKONDLIKU RINNAVÄHIRISKI HINDAMINE(järg) • Mõõdukas risk: • - Eluaegne risk haigestuda mõõdukalt tõusnud-17-30% • - Madal risk BRCA1 ja BRCA2 mutatsiooni või teiste vähisündroomide esinemiseks

  31. PEREKONDLIKU RINNAVÄHIRISKI HINDAMINE(järg) • JÄLGIMINE: • - Rindade enesevaatlus kord kuus alates 20. eluaastast • - Arstlik rindade vaatlus 1-2 korda aastas alates 25. eluaastast • - Mammograafia kord aastas alates 40. eluaastast või 5-10 aastat varem kõige varasemast vähijuhtumist perekonnas • - Kaaluda kemopreventsiooni võimalust • - Tervislik elustiil

  32. PEREKONDLIKU RINNAVÄHIRISKI HINDAMINE(järg) • KÕRGE RISK: • - Eluaegne risk haigestuda oluliselt tõusnud- > 30% • - Kõrge risk BRCA1 ja BRCA2 mutatsiooni või teiste vähisündroomide esinemiseks

  33. PEREKONDLIKU RINNAVÄHIRISKI HINDAMINE(järg) • JÄLGIMINE: • - Rindade enesevaatlus kord kuus alates 18. eluaastast • - Rindade arstlik vaatlus kaks korda aastas alates 25. eluaastast • -Sonograafia kord aastas alates 30. eluaastast või 5-10 aastat varem kõige varasemast vähijuhtumist perekonnas • - MRI kord aastas alates 25. eluaastast

  34. PEREKONDLIKU RINNAVÄHIRISKI HINDAMINE(järg) • NÄIDUSTUSED MEESTEL: • - Koormatud pereanamnees (rinna ja munasarjavähi esinemine mitmel pereliikmel) • - Perekonnas leitud BRCA1 või BRCA2 geenis mutatsioonid • - Mehel diagnoositud rinnavähk

  35. PEREKONDLIKU RINNAVÄHIRISKI HINDAMINE(järg) • JÄLGIMINE: • - Rindade enesevaatlus • - Kliiniline rindade vaatlus kaks korda aastas • - Baasmammograafia, millele järgneb iga-aastane mammograafiline skriining günekomastia või parenhümaal/glandulaarse tihenemise korral • - Eesnäärmevähi skriining: PSA veres alates 40. eluaastast ja rektaalne sonograafia kord aastas alates 45. eluaastast • - Üle 50 aastastel mammograafia ja/või MRT 1 kord aastas 

  36. PÄRILIK MITTEPOLÜPOOSNE KOLOREKTAALVÄHK (HNPCC ehk Lynch-sündroom) • Moodustab 2-5% kõigist kolorektaalsetest vähkidest • Autosoom-dominantne haigus – pärandumise tõenäosus on 50% • Eelsoodumus soole polüüpideks, soole-, endometriumi-, munasarjade-, ureeteri- ja ülemise gastrointestinaaltrakti vähiks • Kui on mutatsioon, siis kolorektaalse vähi tekke risk elu jooksul on 60-90%

  37. HNPCC VARINADID • Muir-Torre sündroom(MTS) HNPCC + sebaceous (rasu-) tuumorid, s.h. adenoom, epitelioomjakartsinoom • Turcot’sündroomHNPCC + ajutuumor

  38. PÄRILIK MITTEPOLÜPOOSNE KOLOREKTAALVÄHK(HNPCC)‏ • Põhjuseks onmutatsioonidmismach repair (MMR) geenide DNA-s: 50% MLH1-, 40% MSH2- ja 10% MSH6- geenis. Nendegeenidepõhilinefunktsioon on nn “base-base”sobimatustejainsertsioonide-deletsioonideloop'ideelimineerimine • Harvapõhjustavad HNPCC mutatsioonidPMS2 geenis. HNPCC isoleeritudjuhtumid on tänumutatsioonideleEXO1-, MLH3- jaTGFbRII-geenides.

  39. GENOTÜÜP-FENOTÜÜP KORRELATSIOON • MSH2 mutatsioonidega seotud kõrgenenud risk mittesooliste kasvajate suhtes (võrreldes mutatsioonidega MLH1-s) • MSH6 mutatsioonidega on assotsieerunud kõrgem risk emakavähi suhtes ja madalam risk kolorektaalse vähi suhtes

  40. PÄRILIKU KOLOREKTAALVÄHI KLIINILISED ISEÄRASUSED • Kolorektaalnevähktekibkeskmiselt45 aastavanuselt • 60%-l juhtudestasetsebkasvajajämesooleproksimaalsesosas • 25%-l tuvastataksemituprimaarsetkasvajatüheaegseltvõiteatudajavahemiketagant • Iseloomulikteistekasvajateteke

  41. HNPCC KLIINILISED KRITEERIUMID(Amsterdami kriteeriumid) • Vähemaltkolmelveresugulasel HNPCC sündroomileiseloomulikuasukohagavähk • Ükspatsientidest on esimeseastmeveresuguluseskaheteisega • Vähkipõebvähemalt 2 järgnevatpõlvkonda • Vähemalt 1 patsiendildiagnoositivähkenne 50. eluaastat • Vähidiagnoospeabolematõestatudhistoloogiliselt

  42. DIAGNOSTILISED KRITEERIUMID • Kahel esimese astme veresugulasel kolorektaalne vähk, üks neist noorem kui 50 aastat

  43. ANAMNEESI TÄHTSUS • On tähtis teada soolevähi asukoht ja kasvajate arv, polüüpide arv ja tüüp (võib olla tegemist alles üksikute või hüperplastiliste polüüpidega)‏ • On tähtis teada, kus täpselt asuvad teised kõhu/günekoloogilise sfääri kasvajad ja kas nad on pahaloomulised? • * Nt. emaka või emakakaela vähk? • * Nt. emaka healoomuline või pahaloomuline kasvaja?

  44. MOLEKULAARSED UURINGUD • Ainult 50%-l Amsterdamikriteeriumitelevastavateljuhtudeltuvastataksemutatsioonid • Seegakahtlusepuhul • 1. etapilparemtehaimmuunhistokeemilistanalüüsivähkipõhjustavategeenideekspressiooniuuringus – kasutatakseantikehi MLH1-, MSH2- ja MSH6- proteiinidevastu-uuritaksekasvajakoe materjaljavõrdluseksnormaalsekoe materjal • 2. etapp(veri). MMR-geenide DNA sekveneeriminevõikonkreetsetemutatsioonideuuring

  45. MOLEKULAARSED UURINGUD(JÄRG) • Mikrosatelliit-ebastabiilsuse (MSI) uuring kasvajakoes-kasutatakseesimeseetapinaperekondades, kuskahtlus HNPCC suhtes, kuideivastaAmsterdamikriteeriumitele • MSI on DNA repareerimisepuudulikkusetulemus • Kasutatakse 5 markerigapaneeli • MSI on iseloomulikpeaaegukõigilepärilikkudelesoolevähkidelejaainult 15-20%-le sporaadilistestkolorektaalsetestkasvajatest

  46. KOLOREKTAALVÄHI TEISED LIIGID • Perekondlik adenomatoosne polüpoos (FAP)‏ • MYH- geeniga seotud polüpoos (MAP)‏ • Perekondlik kolorektaalvähk (FCC)‏

  47. SOOVITUSED HNPCC KORRAL • Kõigilepereliikmetele: • kolonoskoopiaiga 2 aastajärel, esimeneuuring 20-25. aastavanusesLisaksnaistele: • vaginaalnesonograafia 1 kordaastasalates 35. eluaastast • kasvajamarkeri CA125 analüüsverest 1 kordaastasalates 35. eluaastast

  48. KOKKUVÕTE Molekulaargeneetilised uuringud ja geneetiline nõustamine võimaldavad riskigruppe täpsemalt piiritleda ning loovad eeldused pahaloomuliste protsesside varasemaks diagnostikaks ja teatud juhtudel ka preventiivseks raviks (kemopreventsioon, organite eemaldamise operatsioonid)

  49. GENEETILINE NÕUSTAMINE EESTIS • Kesklinna Lastepolikliinik, Tallinna Lastehaigla SA (Dr. Riina Žordania, Dr. Elvira Kurvinen), Ravi 27, Tallinn, kabinet 345, registreerimine telefonil 620 7331 • SA Tallinna Lastehaigla geneetikateenistus (Dr. Kairit Joost), Tervise 28, Tallinn, registreerimine telefonil 697 7200 • Magdaleena Haigla polikliinik (Dr.Olga Kostina), Pärnu mnt. 104,Tallinn, registreerimine telefonil 620 4347 • SA TÜ Kliinikumi ühendlabori geneetikakeskus (Dr. Piret Laidre, Dr. Katrin Õunap), Oru tn. 3 (alates 2009 a. Puusepa 2), Tartu, registreerimine telefonil 742 8846, 744 1366 • SA TÜ Kliinikumi hematoloogia-onkoloogiakliinik (Prof. Hele Everaus), registreerimine telefonil 731 9100

More Related