재생불량성빈혈 , 악성림프종 , 골수이형성증의 최신 치료

1. 재생불량성빈혈,악성림프종,골수이형성증의 최신 치료 인제대학교 부산백병원 혈액종양내과 주영돈

2. 악성림프종이란? 림프내망계에 생긴 고형악성종양 B형 세포, T형 세포로 구분

3. 악성림프종 재발의 위험성 재발회수 재발위험도 0.15 100 80 0.1 60 40 0.05 20 0 0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 추적기간(년)

4. 악성림프종의 최신치료 • 방사선 치료 • 항암치료 • 조혈모세포이식 • 면역치료 • 방사선면역치료

5. CD20표적항원줄기세포 (음성), 형질세포 (음성) 골수 혈액 Bone Marrow Blood, lymph Pluripotent stem cell Lymphoid stem cell Pre-B cell B cell Activated B cell Plasma cell 줄기세포 B형 림프구세포 형질세포

6. B형 악성림프종:여러가지 표적항원 Adapted from Press. Semin Oncol. 1999;26:5(suppl 14):58–65.

7. 면역치료:새로운 항체제작(항CD20항체) 인간항체 쥐항체 합성항체

8. S S S S S S S S S S S S 항CD20항체:맙테라 (MabThera) 합성 인간항체 합성항체 Antibody MabThera Antigen-bindingsite B 세포 CD20 항원 결합 합성 쥐항체 Heavy chain 항원결합부위 Light chain VH VL Variableregion CH CL Murine variable regions bind specifically to CD20 on B-cells Hinge region Constantregion Human region interacts withhuman immune system mediators 인간면역체계와 반응하는 인간 항체

9. 맙테라 (MabThera) 작용기전 보체에 의한 세포용해 1 = ADCC2 = Complement activity3 = Sensitising chemoresistant B-cells4 = Induction of apoptosis 2 항체감작 3 자가소멸 4 NK cell 1 B-cell (CD20-positive) 항체에 의한 세포매개 세포살상 NK = natural killer

10. 맙테라 (MabThera) 작용기전 보체에 의한 세포용해 항체에 의한 세포매개 세포살상 자가소멸

11. 맙테라 (MabThera) • 합성 CD 20단일클론항체 • B형 악성림프종성과 자가면역질환에 매우 효과 있음 약제독성 경미한 골수억제기능 낮은 세균 감염율

12. 맙테라 (MabThera) • 허용된 적응증 • 재발 혹은 불응성 저도 여포성 CD20양성 B형 악성림프종에 대한 단일요법 • 미만성 대세포 B형 악성림프종에서 CHOP*요법과 병행 사용 *Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone

13. 맙테라 (MabThera) • 미만성 대세포 B형 악성림프종에서 명확하게 치료효과가 있다 • 고령환자에서는 현재 표준요법이다 • 가장 좋은 투여방법은 매 항암제 사용주기 마다 포함시키는 것이다

14. 맙테라 (MabThera) 미래 • 유지요법 • 고용량항암요법 (R-ACVB) • 새로운 물질과 병합요법 • Genasense, bortezomib… • 방사선 면역요법 • 재발시 고용량 요법

15. 맙테라 (MabThera) 효과 2-year OS (2년 전체생존율) PrePost All 53% 77% <60 y 69% 87% >60 y 40% 67% All statistically significant LH Sehn, ASH 2003 Abst. 88

16. Event-Free Survival 무병생존율 1.0 0.8 R-CHOP 0.6 1 y 4.2 y 0.4 CHOP 0.2 P = 0.00001 0.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 Years 맙테라 (MabThera) 효과 Overall Survival 전체생존율 1.0 0.8 R-CHOP 0.6 3.3 y 0.4 CHOP 0.2 P = 0.01 0.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 Years

17. 악성림프종의 최신치료 • 방사선 치료 • 항암치료 • 조혈모세포이식 • 면역치료 • 방사선면역치료

18. 방사선면역치료: 교차사격효과 단순항체 방사선부착항체

19. 방사선면역치료: 교차사격효과 • 림프종은 원래부터 방사선치료에 효과적이다. • 전리 베타방사선이 나와서 결합된 항체로 부터 멀리 떨어진 종양세포를 살상한다. 90Y 90Y 90Y 90Y 90Y 90Y 90Y

20. 제발린(Zevalin™) :CD20항원과 결합하는 항체 촉매제: 결합을 강화시키는 역할 yttrium-90 labelled Zevalin

21. 제발린(Zevalin™)

22. 제발린(Zevalin™)

23. 제발린(Zevalin™)악성림프종 방사선면역치료

24. 제발린투여방법 (맙테라) (맙테라) (제발린)

25. 제발린투여방법 (맙테라) (맙테라) (제발린)

26. 벡사르(bexxar)Iodine I-131 Tositumomab B 세포 CD20항원 결합 합성 쥐항체 Iodine-131 radioisotope

27. 재생불량성빈혈이란? 골수세포충실도 감소와 말초혈액 범혈구감소증을 일으키는 질환이다.

28. 재생불량성빈혈골수 정상골수

29. 정상혈액소견 범혈구감소증소견

30. 재생불량성빈혈의 최신치료 • 보존적치료 • 면역억제치료 • 조혈모세포이식

31. 면역억제치료 • 복합면역억제 치료 • : 중증 재생불량성 빈혈 환자 • HLA 일치 공여자 없고, 동종 골수이식을 시행 불가 • 종류 • : 항림프구글로불린(ALG) • 항싸이모글로불린(ATG) • 싸이클로스포린(CsA) • 스테로이드 등이 단독 또는 병합으로 사용

32. 면역억제치료 • 항면역글로불린 •   항싸이모글로불린(ATG) : 40mg/kg을 4일간 정맥 투여 • 항림프구글로불린(ALG) : 3.5mg/kg을 5일간 정맥 • 부작용: 혈청병(Serum sickness),아나필락시스 • 예 방: 메틸프레드니솔론을 125mg씩 같이 투여 • 2) 싸이클로스포린 A • 세포독성 T-세포 증식 억제 • 복합요법: ATG와 같이 투여 • 성인의 경우 15mg/kg을 경구 투여 • 부작용은 신장독성, 고혈압, 경련과 감염

33. 맵캄패스:MabCampath Alemtuzumab : CAMPATH-1 TM • 항CD52 항체 : 1980년대 소개된 면역억제제 • 조혈모세포이식과 자가면역질환 • 모든 림프구, 단핵구, 탐식세포에 CD52이 발현

34. 맵캄패스:MabCampath • 내용물 • 농도 10 mg/ml • 병당 3 ml (30 mg) per 5 ml • 포장당 3 병씩 • 2–8°C 에 보관 • 유효기간 2년

35. 면역억제치료 치료전 치료후

36. 면역억제치료성적 ATG (antithymocyte globulin)단독 혹은 cyclosporine (CsA)과 병용 사용 반응율 60 - 80% : 20-30%만이 완전반응

37. 재생불량성빈혈의 치료 • 보존적치료 • 면역억제치료 • 조혈모세포이식

38. 조혈모세포 이식의 문제점 전처치 과정에서 발생하는 강한 독성으로 인한 높은 사망율 : 전신상태가 좋은 50세 미만의 젊은 환자에게만 이식이 가능하고 50세 이상 환자에게는 이식을 적극적으로 권장할 수 없었다. ‘미니이식’ 치료독성이 적고, 세포면역기전을 이용하는 동종골수조혈모세포 이식방법이 미국 씨애틀 연구팀에 의해 개발되었다. 현재 전세계적으로 널리 사용되는 추세이며, 고령 환자에서도 큰 어려움 없이 사용이 가능하다는 것이다.

39. 간 피부 이식편대숙주와이식편대종양효과 공여자림프구 암세포 이식편대종양효과 이식편대숙주효과 이식편대백혈병효과 백혈병세포 장

40. 조혈모세포 이식의 종류

41. 동종골수이식의 성적 • 조혈모세포 이식의 원리 • : 손상된 골수를 공여자의 정상골수로 전환 • 정상적인 혈액학적 및 면역학적 재구성 유도 • 조혈모세포 이식의 성적 • : 조적적합항원 일치의 형제 이식 장기생존율75-90% • : 타인간 이식 장기생존율 35-55%

42. 골수형성이상 증후군이란? • 정의: 말초혈구 감소증을 동반한 세포충실도 증가와 • 조혈전구세포들의 형성 이상을 특징으로 함 • 원인: 유전자 및 염색체의 변이 • 기전: 정상적인 혈액의 생성 불가, • 조혈세포가 골수 내에서 성숙이 되지 않아서 • 말초혈액으로 나오지 못함 • 고위험군: 급성백혈병으로 전환 (10-40%)

43. 역학 및 병리 • 일차성: 매년 인구 10만 명당 1명 발생 60세 이상 25 내지 50명 발생 • 이차성: 다른 종양에 대한 치료법의 발달로 인해 증가하는 추세 • 클론형성능 (Clonality) 후천성 체세포 변이 클론성 질환 초기 조혈 전구세포, 호중구, 적혈구와 혈소판 등에 영향 • 세포유전 이상 (Cytogenetic abnormalities) 염색체 5, 7, 20번 장완 결손이 가장 흔한 이상 소견 염색체 5번 장완 결손은 일차성 15%,이차성 50%에서 각각 발견

44. 임상소견 • 혈구감소증과 동반된 증상들 흔히 한가지 이상의 조혈세포감소와 관련된 임상증상(빈혈, 호중구감소증, 혈소판감소증)을 보이다가 결국에는 범혈구감소증으로 진행함

45. WHO Classification of Myelodysplastic Syndromes

46. 예후 및 경과 • 전체환자의 20-40%는 혈구감소증 및 기능이상으로 인한 감염 또는 출혈로 사망 • 10-40%는 급성백혈병으로 전환되어 사망 • 전체환자의 60-80%가 5년이내 사망

47. 골수형성이상 증후군의 최신치료 • 현재 골수 이형성증에 대하여 미국등 여러국가의 식의약청에서 공식적으로 허가를 받은 약제는 없는 상황 • 동종 골수 이식만이 약 40%에서 완치를 기대할 수 있는 방법 • 나이가 많은 경우 사망률과 이환율이 높아 보존적인 치료에 의존

48. 골수형성이상 증후군의 최신치료 • 보존적 치료 • 호르몬치료 • 면역억제요법 • 세포분화 유도약제 • 조혈성장인자 • 항암화학요법 • 동종조혈모세포이식

49. 보존적 치료 • 빈혈 • : 적혈구 수혈 • 백혈구제거 필터 사용, 혈액에 방사선 조사 • 골수공여자나 가족으로부터 수혈 금지 • 감염 • : 호중구 감소시 발열에 준한 광범위 항생제 치료 • 출혈 및 혈소판 감소 • : 혈소판 수혈 • 단일 공여자 혈소판 성분수혈, • 백혈구제거 필터 사용

50. 골수형성이상 증후군의 최신치료 • 보존적 치료 • 호르몬치료 • 면역억제요법 • 세포분화 유도약제 • 조혈성장인자 • 항암화학요법 • 동종조혈모세포이식