主题：适应、损伤与修复 学科：毒理学

1. 主题：适应、损伤与修复学科：毒理学 外源化学物的生物转运与转化

2. ADME过程 • 机体对外源化学物的处置（disposition）过程： Absorption Distribution Metabolism Excretion elimination • 吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行

3. 生物转运与生物转化 • 生物转运（biotransportation）：吸收、分布、排泄，以物理过程为主 • 生物转化（biotransformation）：代谢，以化学反应过程为主

4. 生物膜 • 生物膜（biomembrane）：液态（流动）镶嵌模型 • 生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应 • 生物膜也可以成为外源化学物作用的靶 膜毒理学 • 生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位生物膜的过程

5. 生物转运的方式 • 被动转运（passive transportation）：顺浓度梯度、不耗能 简单扩散（simple diffusion）：脂溶性、非解离 易化扩散（facilitated diffusion）：载体介导、饱和性 滤过（filtration）：水溶性、小分子 • 主动转运（active transportation）：逆浓度梯度、耗能 • 膜动转运（cytosis）：逆浓度梯度、耗能 吞噬（phagocytosis）：外源颗粒物 胞饮（pinocytosis）：液滴

6. 简单扩散 • 简单扩散（simple diffusion）：顺浓度梯度，不耗能，外源化学物与膜不发生化学反应，生物膜不具主动性，是被动的物理过程 • 大多数外源化学物以简单扩散的方式经生物膜转运 • 简单扩散的基本条件： ① 膜两侧存在浓度差 ② 外源化学物的脂溶性 ③ 外源化学物处非解离状态

7. 影响简单扩散的因素 • 生物膜两侧的浓度梯度 • 外源化学物的脂／水分配系数 • 外源化学物的解离度 • 生物膜的厚度和面积

8. 易化扩散 • 易化扩散（facilitated diffusion）：不易溶于脂质的化学物依靠载体由高浓度一侧向低浓度一侧转运，不耗能 • 葡萄糖等水溶性分子透过小肠上皮细胞膜、从血浆到红细胞、从血液进入中枢神经细胞，都是通过易化扩散 • 一些外源化学物可以利用这些载体进行转运

9. 滤 过 • 滤过（filtration）：水溶性外源化学物透过生物膜上的亲水 孔道转运 • 与孔径有关，一般只针对小分子化学物。如肾小球可滤过分子量60 000以下的分子

10. 主动转运 • 主动转运机制对已经吸收的外源化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义 • 主动转运的特点： ① 有载体参加 ② 可逆浓度梯度转运 ③ 需要消耗能量 ④ 载体的特异性选择性 ⑤ 转运能力可达饱和 ⑥ 具有竞争性抑制作用 • 、

11. 吞噬和胞饮 • 吞噬和胞饮（phagocytosis and pinocytosis）：固体和液体进入细胞，如肺泡内颗粒物吸收、消化道粘膜对重金属吸收、肝脾网状内皮细胞对某些外源化学物吸收 • 内吞和胞吐（endocytosis and exocytosis）：进入细胞和排出细胞

12. 吸 收 • 吸收（absorption）：外源化学物从接触部位，通常是外表面（皮肤）和内表面（消化道粘膜、肺泡）转运到达血液循环的过程 • 外源化学物的主要吸收途径：呼吸道、消化道、皮肤，实验毒理学还可能采取注射途径（皮下、肌肉、腹腔、静脉）

13. 经胃肠道吸收 • 水和食物中的外源化学物主要经消化道吸收 • 吸收可发生在整个胃肠道，主要部位是小肠（200~300 m2） • 外源化学物经消化道吸收可以通过被动扩散、膜孔滤过、载体转运和膜动转运等方式，但主要的转运方式是简单扩散 • 经消化道吸收的化学物首先经过肝脏，如被迅速代谢、消除，称首过效应（first-pass effect ）或首过消除（first-pass elimination）

14. 影响胃肠吸收的因素 • 影响外源化学物经胃肠道被动扩散的主要因素： ① 外源化学物的脂溶性 ② 外源化学物的pKa ③ 胃肠道腔内pH ④ 胃肠蠕动（滞留时间） ⑤ 胃肠道内食物的量和质 ⑥ 肠内菌丛的影响

15. 经呼吸道吸收 • 气体、挥发性液体以及气溶胶主要经呼吸道吸收 • 主要经肺泡吸收 • 经呼吸道吸收的外源化学物不经肝脏，直接进入体循环分布到全身 • 气体、蒸汽与气溶胶的吸收不尽相同

16. 影响肺泡吸收的因素 • 影响气态物质吸收的因素： ① 气体与蒸汽的浓度（气体分压） ② 气态物质在血液中的溶解度，即血 / 气分配系数 ③ 通气 / 血流比值 ④分布及消除速率 • 影响气溶胶吸收的因素： ① 颗粒的大小、形状、表面电荷等 ② 化学物的水溶性

17. 经皮肤吸收 • 皮肤是机体与外界分隔的屏障，但部分外源化学物可以通过皮肤吸收 • 主要通过表皮细胞，也可通过皮肤附属器（汗腺、毛囊、皮脂腺等），但后者仅占0.1-1% • 吸收的方式是简单扩散，分两个阶段： 穿透阶段：透过角质层 吸收阶段：进入乳头层和真皮， 进入血液

18. 影响皮肤吸收的因素 • 穿透阶段影响因素： 外源化学物的分子量 <300 外源化学物的脂溶性 角质层的厚度（部位、破损） • 吸收阶段影响因素： 主要是水溶性，脂 / 水分配系数 1 左右，容易吸收 • 其他影响因素： 环境温度、气湿、角质层的完整性 • 不同物种之间存在差异

19. 分 布 • 分布（distribution）：吸收进入血液的外源化学物随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程 • 外源化学物在体内的分布不均一。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布也不一样 • 研究外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的靶器官和贮存库 • 再分布（redistribution）

20. 影响分布的因素 • 影响外源化学物在体内分布的主要因素： ① 组织器官的血流量和流速：血液灌流量或灌注量 ② 组织器官对外源化学物的亲和力：溶解、特殊结合 ③ 屏障作用：血脑、胎盘、血-眼、血-睾丸屏障等

21. 贮存库 • 贮存库（storage depot）：指外源化学物蓄积的部位 • 常见贮存库：血浆蛋白结合，脂肪组织中溶解，肝、肾组织中与特殊蛋白结合，与骨组织结合 • 贮存库不一定是靶器官：有机氯化合物、铅 • 中毒外源化学物与血浆中的游离型保持动态平衡 • 贮存有两方面的毒理学意义： ① 在急性中毒中的保护作用 ② 在特殊情况下游离型毒物的潜在来源

22. 特殊屏障 • 血脑屏障（blood-brain barrier） • 胎盘屏障（placental barrier） • 睾丸屏障（blood-testis barrier） • 血眼屏障（blood-eye barrier）

23. 排 泄 • 排泄（excretion）：外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程 • 主要排泄途径： ① 通过肾脏从尿液排出 ② 经肝脏随同胆汁从粪便排出 ③ 经呼吸器官随同呼出气排出 ④ 其他排泄途径：乳汁、汗腺和皮脂腺等

24. 肾脏排泄 • 水溶性、小分子的主要排泄途径 • 排泄机制： ① 肾小球的滤过作用 ② 肾小管细胞的重吸收（简单扩散） ③ 小管细胞的排泌（主动转运） • 主要影响因素： ① 肾血流量 ② 尿液pH（影响电离度）

25. 肝胆排泄 • 较大分子外源化学物及其代谢产物的主要排泄途径 • 排泄机制： ① 与未消化食物随粪便排出 ② 胆汁分泌（主要机制）：分子量物种差异、肠肝循环 ③ 肠内排泄：脱落细胞、主动分泌 ④ 肠壁和菌群：摄取和代谢

26. 生物转化 • 生物转化（biotransformation）：指外源化学物在体内经多种酶催化的代谢转化，或简称代谢，或代谢转化 • 肝脏是最主要的生物转化场所 • 需要在一系列酶的作用下完成 • 代谢酶主要分布在肝脏，其它组织器官也有，肾、肠道、肺等

27. 生物转化酶 • ① 一般都具有较广的底物谱，底物专一性不是非常严格，可以催化结构相关甚至并不相关的许多化合物的同一种或同一类代谢反应 • ② 多态性：编码基因一般都构成家族或超家族，家族内不同成员编码的产物（同工酶），各有其最适底物谱，其底物谱之间又互相覆盖（overlap） • ③ 除了个别基因在体内是以“构成型”稳定表达外，不少是受诱导后才表达的，即遵循“需要才生产”的“经济原则”

28. 生物转化的类型 • Ⅰ相反应（phase I biotransformation） 　　氧化反应（oxidation） 　　还原反应（reduction） 　　水解反应（hydrolysis） • Ⅱ相反应（phase II biotransformation） 结合反应（conjugation）

29. 氧化反应 • 微粒体混合功能氧化酶（microsomal mixed function oxidase, MFO），也称微粒体加单氧酶系，细胞色素P-450酶系，其基本组成如下： ① 血红蛋白类：cyt P450，cytb5均含有铁卟啉的结构，具有传递电子的功能 ② 黄素蛋白类：NADPH-cytp450还原酶、NADPH-cytb5还原酶，主要是传递电子并供电子 ③ 磷脂：促进上述两类酶相互联系，具体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用，促进底物的羟化反应或增强外源性化学物与cytp450的结合作用

30. P-450的功能 • P-450催化氧化的总反应： 底物（RH）+ O2 + NADPH + H+产物（ROH）+ H2O + NADP+ • P-450催化的氧化反应类型： ① 脂肪族或芳香族碳的羟基化 ② 双键的环氧化 ③ 杂原子（S-、N-、I-）的氧化和N-羟基化 ④ 杂原子（O-、S-、N-）的脱烷基 ⑤ 氧化基团的转运 ⑥ 酯的裂解 ⑦ 脱氢作用

31. 非MFO酶系 • 非微粒体混合功能氧化酶系存在于线粒体或100 000g组织匀浆的上清液中，如： • 醇脱氢酶可将醇氧化为醛或酮 • 醛脱氢酶可将脂肪族和芳香族的醛氧化为相应的酸 • 醛或酮还原酶可将醛或酮还原为醇 • 胺氧化酶参与氧化脱氨基作用

32. 还原反应 • 毒物在体内可被还原酶催化还原，在哺乳动物组织还原反应不活跃，但在肠道细胞内比较活跃

33. 水解反应 • 许多外来化合物，如酯类、酰胺类和磷酸盐等易被水解，水解后其毒性大都降低。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉、神经组织中有多种水解酶，微粒体也有水解酶存在 • 哺乳动物体内常见的水解酶有是酯酶，其次是酰胺酶，还有肽酶、环氧化物水化酶等 • 水解是有机磷农药的主要代谢方式，水解之后毒性往往降低或消失。但环氧化物水解酶可使多环芳烃类形成有致突变性的中间代谢产物

34. 结合反应 • 结合反应：是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些其它内源性化学物或基团发生的生物结合反应。特别是外源性有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及还氧基的代谢物最易发生

35. 代谢解毒与代谢活化 • 代谢解毒（metabolic detoxication）：多数情况 • 代谢活化（metabolic activation）或生物活化（bioactivation） 代谢解毒：化学物（毒性）→中间产物（低毒或无毒）→终产物（无毒） 代谢活化：化学物（无毒）→活性中间产物（毒性）→终产物（无毒） • 活性中间产物（reactive intermediate）： 　　① 亲电子剂 　　② 自由基 　　③ 亲核剂 　　④ 氧化还原反应物

36. 外源化学物溶解度的变化 • Ⅰ相反应：氧化、还原、水解反应，引入或暴露功能基团（-OH、-NH2、-SH、-COOH），通常只导致水溶性少量增加，但可以使化学物分子更容易与Ⅱ相反应中的小分子或基团结合，成为Ⅱ相反应的底物 • Ⅱ相反应：结合反应，与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲级、谷胱甘肽以及甘氨酸、牛磺酸、谷氨酸等内源性小分子结合，使外源化学物的水溶性显著增加，容易从尿液排出

37. 影响生物转化的某些因素 • 毒物代谢酶的遗传多态性（polymorphism） • 毒物代谢酶的诱导和阻遏（enzyme induction and repression） • 毒物代谢酶的抑制与激活（ enzyme inhibition and activation）

38. 毒物动力学 • 毒物动力学（toxicokinetics）: 以速率论观点，用数学模型分析和研究外源化学物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学规律 • 主要是观察机体接触外源性化学物后不同时间、不同组织中外源化学物的数量和形式随时间而变化的情况 • 研究目的： ① 有助于毒理学研究的设计（剂量、染毒途径） ② 有助于解释毒作用机制：观察暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究 ③ 有助于对人的危险度评价：有关剂量、分布、代谢和消除的参数

39. Thank you!