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免疫应答的效应机制

免疫应答的效应机制. 上海交通大学医学院 上海市免疫学研究所. 李宁丽. 基本概念. 指免疫系统在接触抗原后，抗原特异性淋巴细胞受抗原激发而活化、增殖、分化并表现出免疫效应的过程。. 特点： 识别异己、特异性、记忆性. 场所： 淋巴结、脾脏等外周免疫器官是免疫活性细胞接受抗原刺激和发生免疫应答的主要场所。. 参与免疫应答的细胞. T 淋巴细胞 B 淋巴细胞 抗原递呈细胞（ APC ）. 细胞凋亡和细胞坏死. B 细胞－抗体的效应功能. 抗体的产生. 抗体的类型与 效应.

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免疫应答的效应机制

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  1. 免疫应答的效应机制 上海交通大学医学院 上海市免疫学研究所 李宁丽

  2. 基本概念 指免疫系统在接触抗原后，抗原特异性淋巴细胞受抗原激发而活化、增殖、分化并表现出免疫效应的过程。

  3. 特点：识别异己、特异性、记忆性 场所：淋巴结、脾脏等外周免疫器官是免疫活性细胞接受抗原刺激和发生免疫应答的主要场所。

  4. 参与免疫应答的细胞 T 淋巴细胞 B 淋巴细胞 抗原递呈细胞（APC）

  5. 细胞凋亡和细胞坏死

  6. B细胞－抗体的效应功能 抗体的产生

  7. 抗体的类型与效应 IgM IgD IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE Serum level (mg/ml) 1.5 0.03 9 3 1 0.5 3.0 510-5 Neutralization Opsonization Complement activation hypersensitivity Pass placenta Pass blood vessel － + ++ +++

  8. IgG/IgM介导的效应功能 （一）、中和抗原作用 （二）、免疫调理作用 （三）、补体激活作用 （四）、补体依赖的细胞毒作用 （五）、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用

  9. Figure 1-24 • 中和抗原作用 • 免疫调理作用 • 补体依赖的细胞毒作 用（CDC， 见后）

  10. Figure 9-29 Erythrocyte CR1 helps to clear immune complexes from the circulation.

  11. Fc and complement receptors on phagocytes trigger the uptake and degradation of antibody-coated bacteria.

  12. Figure 9-28 • 补体激活作用

  13. 补体依赖的细胞毒作用 CDC: complement-dependent cytotoxicity

  14. 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 NK、M的杀伤 ADCC antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

  15. 二、分泌型IgA的局部抗感染作用 （一）、IgA的分布与功能

  16. （二）、IgA的结构特点

  17. Figure 9-20 （三）、Poly－Ig介导IgA穿过上皮细胞

  18. Figure 10-24 （四）、IgA介导黏膜免疫

  19. 三、IgE介导的效应机制 （一）、IgE作用与肥大细胞 1、肥大细胞表面IgE高亲和力受体：FceRI和FceRII 2、肥大和嗜碱性粒细胞颗粒

  20. （二）、IgE的效应机制与I型变态反应 1、FceR的成簇现象 2、血管活性物质的作用 3、I型变态反应

  21. Figure 9-35 （三）、IgE与寄生虫免疫 1、定居在体表，招募效应因子到感染源部位 2、增加感染部位的淋巴循环、促进T细胞活化 3、促进肌肉收缩，加强感染源从肺或肠道的排出 与寄生虫表面结合的IgE与Eosinhphils细胞表面的FceR1h结合后，细胞释放含有毒性物质的颗粒，可以直接杀伤寄生虫，称为exocytosis。 Schistosome larva

  22. 第二节 T细胞介导的效应功能 一、CTL的杀伤 （一）、CTL的分化成熟 1、p-CTL 2、双信号 3、Th1细胞的协作

  23. 细胞凋亡

  24. C si NC si GADD45β CD4 CD8 PI Annexin Ⅴ 细胞凋亡的检测

  25. 双信号 • Th1辅助

  26. （二）、CTL杀伤靶细胞的两个阶段 1、效靶结合阶段 2、靶细胞裂解阶段

  27. （三）、CTL杀伤靶细胞的主要机制： 1、溶细胞性杀伤（原分泌性杀伤） 2、细胞凋亡（原非分泌性杀伤）

  28. 1、溶细胞性杀伤： （1）穿孔素 （2）颗粒酶 （3）丝氨酸酯酶（serine esterase） （4）Leulalexin,又称TNF相关蛋白，可分为分泌型和膜结合型

  29. Figure 8-29

  30. 2、诱导凋亡性杀伤： （1）、膜信号途径： a. FasL途径： b. TNFa途径： Nature Review Immunology, 2002, 2: 401-409

  31. Fas and FasL pathway Mitochon- drion Gz FADD DD caspase 10 DED caspase 8 Human sFasL in a trimeric form are able to bind their receptors, the trimeric Fas units Pro-caspase 8

  32. TNFa signaling

  33. 二、线粒体信号途径： Nature Review Immunology, 2002, 2: 401-409

  34. 三、内质网(endoplasmic reticulum,ER)途径 ER有3个ER跨膜蛋白（Irel、ATF6、PEPK） Nature Review Immunology, 2002, 2: 401-409

  35. 1 ER的应激作用 1、线粒体.Apaf.1依赖途径：（1）ER应激导致线粒体释放细胞色素C（cytochrome c，cyt.c）并丧失线粒体的跨膜电位;（2）Bcl.2.Bcl.xl阻止ER应激诱导凋亡;（3）Bax、Bak及MEFs能抵抗TG.、TN.和BAF诱导凋亡。 2、caspase.12的活化途径：caspase.12对诱发ER应激时的攻击非常特异，而且不能被别的死亡刺激蛋白水解而活化。caspase.12定位于ER胞浆表面，其活化的机制未明。 ER应激诱导TRAF2从procaspase.12释放，释放的TRAF2使procaspase.12在ER膜上聚集并导致其活化，活化的caspase.12能活化caspase.9，后者再活化caspase.3，从而启动凋亡。 3、 促凋亡编码基因的激活。

  36. 2 通过ER Ca2＋： Ca2+ 增加可通过以下几种机制影响凋亡:（1）钙依赖钙激活蛋白酶的活化而激活caspases;（2）钙激活蛋白酶裂解Bax而增加其促凋亡的活性;（3）钙激活蛋白酶还可通过caspases而执行凋亡。Ca2+ 信号能导致Bad活化，Ca2+ 依赖的活化转录因子MEF2导致Nur77.TR3上调，后者能结合线粒体导致cyt.c的释放。

  37. 3、ER和Bcl.2 ： • Bcl.2过度表达能减少ER的Ca2+ 稳态而增加ER膜对Ca2+ 的渗透性;Ca2+ 信号的改变使得细胞对凋亡的敏感性减弱 。 • Bax和Ba：能导致ER Ca2+ 的释放，使caspase-12裂解而活化，后者诱导细胞凋亡。 • 单一BH3结构的成员（BH3结构如tBid、Bim、Noxa和Puma）：ER上的Bik ，在对DNA损伤和癌基因应激中，其mRNA和蛋白被P53诱导。且ER的Bik又能诱导cyt-c释放， 诱导细胞凋亡。

  38. 四、Caspase杀伤靶细胞的机理 1、灭活凋亡抑制物： 2、破坏细胞结构： 3、使调节蛋白丧失功能：

  39. I.粒酶种类 （2）、粒酶B途径： 表 粒酶 蛋白酶 肽段裂解部位 种系 Granzyme A Arg/Lys 小鼠、大鼠、人 Granzyme B Asp/Glu 小鼠、大鼠、人 Granzyme C Asn/Ser 小鼠、大鼠、 Granzyme D Phe/Leu 小鼠 Granzyme E Phe/Leu 小鼠 Granzyme F Phe/Leu 小鼠、大鼠 Granzyme G Phe/Leu 小鼠 Granzyme H Phe 人 Granzyme J Unknown 大鼠 Granzyme K Arg/Lys 小鼠、大鼠、人 Granzyme M Met/Leu 小鼠、大鼠、人 Nature Review Immunology, 2002, 2: 401-409

  40. II、粒酶B进入细胞的途径 （1）、通过穿孔素孔 （2）、内吞 （3）、粒酶B受体 Nature Review Immunology, 2002, 2: 401-409

  41. III、粒酶B介导的免疫学效应机制 （1）、直接裂解pro-caspase-3 或间接通过裂解caspase-8而启动细胞凋亡. （2）、通过裂解BID而引起Bcl－2家族分子如Bax的转位至线粒体，引起细胞色素C释放和caspase-9与转接蛋白酶活化因子1 (adaptor molecule apoptotic protease-activating factor 1, APAF1)的相互作用而诱导凋亡。 （3）、引起线粒体失能而导致细胞坏死，并释放凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor, AIF)和内源性核酸酶G（endonuclease G，EndoG),引起细胞死亡。 （4）、通过水解ICAD抑制剂，直接活化DFF40/CAD (DNA fragmentation 40/caspase-activated deoxynuclease),导致DNA损伤和细胞死亡。 Nature Review Immunology, 2002, 2: 401-409

  42. （四）、CTL杀伤的特异性与高效性

  43. 二、CD4＋T细胞介导的效应机制 1. CD4+T 活化:双信号刺激 （1）、 CD4+T细胞的TCR与APC表达的抗原肽-MHC-II类分子复合物结合 （2）、CD4+T细胞上其它辅佐分子（如CD2、LFA-1、CD4及CD28等）与APC表面相应配体（如IFA-3、ICAM-1、MHC-II及B7分子等）结合

  44. Figure 12-26 （3）、CD4+T(TDTH)效应途径

  45. NK细胞、巨噬细胞和细胞因子的效应功能 一、NK细胞的效应机制 （一）、 NK细胞的活化 1、CD3链活化途径： 2、IL-2R激活途径： （二）、NK细胞杀伤机制 1、释放杀伤介质：如TNF、NO等； 2、颗粒胞吐：穿孔素、粒酶（粒酶B、A、M） 3、ADCC作用

  46. （二）巨噬细胞的激活与杀伤作用 1、巨噬细胞的激活 2、巨噬细胞杀伤靶细胞机制 （1） ADCC（2） 直接杀伤 （3） 释放炎症介质刺激急性炎症反应 （4）分泌细胞因子 参与靶细胞如肿瘤细胞的杀伤与慢性炎症反应

  47. 抗体介导的治疗 • 抗细胞表面分子抗体治疗--- 抗CD4分子抗体、抗CD20抗体 • －抗细胞因子抗体治疗----抗TNF－抗体

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