羟甲基戊二酸辅酶 A （ HMG-CoA ） 还原酶抑制剂的药代动力学

1. 羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的药代动力学羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的药代动力学

2. 红霉素+洛伐他汀→多器官毒性 • 73岁男性使用洛伐他汀20mg/日7年被给予6疗程红霉素（2周内9g）用于预防亚急性细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙） • 最后1剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐 Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.

3. 红霉素+洛伐他汀→多器官毒性（续） • 最后1剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室 • 产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消息？他的总胆固醇为113mg/dl） • 他在加强监护病房（ICU）中度过了10天，但幸存下来 Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.

4. 食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改 • 临床试验中，6%使用辛伐他汀80mg/日+胺碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2D6？） • 当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用时，肌病的风险增加10倍（但风险小于1%) • CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险

5. 食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改 • 避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（>1升/日） • 避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸 • 避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6抑制剂？硫氮酮？）

6. 硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性 • 在一项4种方法的随机交叉研究中，10位健康的受试者使用： • 20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用 • 每种史达丁类药在预先使用硫氮酮240mg/日2周后使用 • 硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加257%；对普伐他汀无作用 Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.

7. 硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性 洛伐他汀曲线下面积（AUC） 1000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值 Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.

8. 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 遗传药理学 药物使用 患者教育 监控 无不良 药物反应 Hansten PD, HornJR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

9. CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异 Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.

10. 人类CYP450同功酶的基因变异 • 在CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异的等位基因 • CYP1A2 = 7个等位基因 • CYP2C = 14个等位基因 • CYP2D6 = 70个等位基因 • CYP3A4 = 4个等位基因 • 大部分变异的等位基因在药物代谢中的功能未知 MacLeod SL et al. Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887

11. CYP2D6代谢途径对辛伐他汀安全性的影响 N = 88 • CYP2D6途径具有多态性 • 无有功能的酶 • 5-10%高加索人 • 1-2%非裔美国人 • 抑制剂包括 • 奎尼丁 • 氟西汀/帕罗西汀 • 乙胺磺呋酮 • 苯海拉明 • 利托那韦 • 特比萘芬 100 80% 75 50 25 46% 17% 0 野生型/ 野生型 野生型/ 突变型 突变型/ 突变型 Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2001;70:546-51

12. 苯海拉明↓万拉法新在快代谢型个体而非慢代谢型个体中的代谢苯海拉明↓万拉法新在快代谢型个体而非慢代谢型个体中的代谢 • 9位快代谢型（EM）受试者和6位慢代谢型（PM）受试者给予万拉法新18.75mg同时使用或不使用苯海拉明50mg（每人一日两次、使用4剂） • 苯海拉明降低万拉法新在EM中的口腔清除，但这一效应在PM中不表现 万拉法新清除 120 100 80 60 40 20 0 EM PM 万拉法新单独 万拉法新+苯海拉明 Lessard E et al. J Clin Psychopharmacology 2001;21:175-184.

13. 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 无不良 药物反应 Hansten PD, HornJR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

14. 影响药物相互作用结果的因素 病人因素 药物使用 遗传 疾病 饮食/营养 环境 吸烟 饮酒 剂量 持续时间 使用次数 使用频率 用药途径 剂型 药物 相互作用 的临床结果 高度可变性 根据Hanston, Science & Medicine,1998;5:16-25.修改

15. 单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰 • 18位健康受试者给予40mg西酞普兰单独使用,及与单一剂量200mg酮康唑一同使用 • 西酞普兰药代动力学没有改变 • 西酞普兰被几种CYP450同功酶（3A4，2C19，2D6）代谢 Gutierrez M, Abramowitz W, Pharmacotherapy 2001;21:163-168.

16. 华法令（下丙酮香豆素钠）+甲状腺素 • 长期使用华法令的13岁女孩被发现甲状腺功能低下，并开始使用左旋甲状腺素150mcg/日 • 1月后出现10天头痛、呕吐和嗜睡（凝血酶原凝血时间延长）病史 • 发现硬膜下血肿，并且必须行手术去除 • 药物的使用顺序是重要的 Costigan et al, Clin Pediatr 1984;23:172.

17. 碳酸钙抑制甲状腺素的吸收 • 使用甲状腺素150mcg/日的49岁妇女产生甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素升高 • 病人当时正在使用Tums（一种钙补充剂）一日三次，并且其中一次Tums与甲状腺激素一同使用 • 她被指导分别使用这些药剂，并且她的促甲状腺激素恢复正常 Butner LE et al, Ann Intern Med. 2000;132:595.

18. 碳酸钙抑制甲状腺素的吸收 • 20位长期使用甲状腺素的甲状腺功能低下患者 • 碳酸钙与甲状腺素同时使给予3个月 • 血清甲状腺素轻度↓，血清促甲状腺激素轻度↑ • 4位患者产生促甲状腺激素>正常范围 血清促甲状腺激素 3 2 1 0 甲状腺素单独甲状腺素+钙 Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.

19. 利托那韦（商品名Norvir）+阿普唑仑（商品名Xanax）-时间依赖性相互作用-利托那韦（商品名Norvir）+阿普唑仑（商品名Xanax）-时间依赖性相互作用- • 8位健康受试者单独使用1mg阿普唑仑，及与利托那韦（48小时内4剂）一同使用 • 利托那韦↑ 阿普唑仑半衰期、曲线下面积（AUC）、镇静作用 • 之前对于长期利托那韦的研究发现其↓ 阿普唑仑的药效 阿普唑仑曲线下面积（AUC） 600 400 200 0 阿普唑仑单独 阿普唑仑+利托那韦 Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.

20. 早晨饮用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平小幅↑ • 16位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁3日后，在下午使用洛伐他汀40mg • 洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加一倍 • （范围：1.2-4.3倍） 洛伐他汀曲线下面积（AUC） 200 150 100 50 0 洛伐他汀 洛伐他汀+葡萄柚汁 Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.

21. 不同的葡萄柚产品含有不等量的CYP3A4抑制剂 葡萄柚汁类型 注意：每种类型内的较大可变性，除外热带红宝石（5至9批/每种类型来源） 6’7’-dihydroxybergamotin 佛罗里达白（热带黄金） 佛罗里达白（手工挤压） 佛罗里达粉红（热带红宝石）佛罗里达粉红（手工挤压） 德克萨斯星（手工挤压） 冰冻再生（6种品牌） 50 40 30 20 10 0 （佛罗里达粉红：范围1.4到45.2） Schmiedlin·Ren P et al, Drug Metab Disposit 1997;25:1228-1233.

22. 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 无不良 药物反应 Hansten PD, HornJR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

23. 抗生素影响口服避孕药的药效吗？ • 对于199篇（1966-1999）文献的分析 • 利福平明显降低口服避孕药的药效 • 这一结果对于其它抗生素的意义是不明的 • 一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低 • 这些病人无法预先识别，因此应对这一情况加以注意 Dickinsort BD et al. Obstet Gynecol 2001;98:853-860.

24. 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 无不良 药物反应 Hansten PD, HornJR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

25. 阴道密康唑（霉可唑）提高华法令的药效 • 稳定使用华法令的53岁妇女开始使用密康唑（每日200mg阴道片剂） • 第3日出现瘀斑 • 激发、去激发、再激发试验阳性 • 报告的与苊香豆醇一同使用引起的相似病例 国际标准化比值 10 8 6 4 2 0 使用密康唑之前 使用密康唑之后 Thirion DJG, Zanetti LAP. Pharmacotherapy 2000;20:98-99.

26. 密康唑口腔凝胶→明显提高华法令药效 国际标准化比值 • 5例开始使用密康唑7-15日后国际标准化比值（INR）明显↑的病例 • 5位病人中的4位发生出血 • 密康唑可能被吞咽并被吸收 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 INR基线值INR峰值 Pillans P et al. N Zealand Med J 1996;109:346.

27. 奈法唑酮（英文商品名Serzone）+辛伐他汀（英文商品名Zocor）→肌炎奈法唑酮（英文商品名Serzone）+辛伐他汀（英文商品名Zocor）→肌炎 • 44岁男性使用辛伐他汀40mg/日开始使用奈法唑酮200mg/日 • 30日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的治疗方案 • 60日后：严重的肌痛 • 避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应用CYP3A4抑制剂 Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296.

28. 药物相互反应失误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 防御 不良药物反应 潜在失败 Hansten PD, HornJR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

29. 伊曲康唑（英文商品名Sporanox）→地高辛毒性 • 使用地高辛的67岁男性开始使用伊曲康唑200mg一日两次 • 10日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊收入院 • 血清地高辛水平6.6ng/mL • 若干已发表的相似病例 Cone LA et al. West J Med 1996;165:322.

30. Edna St. Vincent Millay的十四行诗《猎人啊，你在最寻些什么？》

31. 氟康唑（英文商品名Diflucan）引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性氟康唑（英文商品名Diflucan）引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性 • 接受氨甲酰氮卓长期治疗的3岁男孩被给予阿莫西林 • 2周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康唑 • 开始使用氟康唑后的第三天，他被发现对他的父母没有反应 • 收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高 • 仅有十二分之一的地方药房的计算机系统中有这一相互反应的信息 Cook AM et al. J Pediatr Pharmacol Ther 2001;6:158-61.

32. 计算机化的药物相互反应扫描系统： 问题 • 系统性作用的相互反应过多 • 遗漏重要的相互反应 • 缺乏关于风险因素的信息 • 极少提供可选择的处理手段 • 无法说明同一种类的药物中的不同药物的区别 • 新相互反应须经过较长的延迟时间才能被包含在内 • 无法获取非处方药及草药的信息 • 简单错误